Differenze di genere nei report sul diabete associato alle statine segnalati alla FDA
Punti chiave
Domanda: La terapia cronica con statine sembra sempre più correlare con l’insorgenza del diabete; le differenze di genere possono avere un impatto su tale aspetto?
Risultati: Un’analisi retrospettiva di farmacovigilanza degli eventi avversi da farmaci segnalati spontaneamente e inviati al Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (1997-2023) ha raccolto complessivamente 18.294.814 eventi. Tra quelli associati alle statine, 14.874/519.209 (2,9%) segnalazioni menzionavano il diabete nelle donne rispetto a 7411/489.453 (1,5%) negli uomini, in entrambi i casi significativamente più alti rispetto al background (0,6%). È quindi emerso il sospetto che le statine possano essere causa primaria o secondaria di tale specifico evento avverso da farmaci, significativamente più frequente nelle donne rispetto agli uomini (60 vs 30%) e i cui tassi di segnalazione erano sproporzionatamente più elevati nelle donne rispetto agli uomini, per tutte le statine (OR di segnalazione 1,9, con IC 95% da 1,9 a 2,0).
Significato: Le statine rappresentano le classi di farmaci più prescritte per la cura delle dislipidemie, con una stima di 92 milioni di pazienti nel 2019 nei soli Stati Uniti. Esse hanno dimostrato generalmente una buona sicurezza, con un’efficacia comparabile tra uomini e donne in termini di effetto ipolipemizzante e ridotta insorgenza di malattie cardiovascolari aterosclerotiche. Ciononostante, sono state osservate numerose differenze tra i generi per quanto riguarda l’utilizzo delle statine, che vanno da differenti tassi di prescrizione e dosaggio, sino al profilo di sicurezza e agli effetti avversi a lungo termine. L’ottimizzazione della terapia ipolipemizzante dovrebbe quindi considerare l’efficacia, la sicurezza, la dose e forse anche la classe di farmaci nel contesto del sesso biologico del paziente.
23 dicembre 2024 (Gruppo ComunicAzione) – A cura di Giuseppe Frazzetto
Che cosa si sa già? Le differenze di genere nel diabete indotto da statine sono state suggerite per la prima volta da Culver e colleghi nella Women’s Health Initiative, dove il rischio di sviluppare diabete per tutte le statine era di circa 1,7 (rispetto alla mancata assunzione). Al contrario, gli studi clinici randomizzati che coinvolgevano statine e comprendevano prevalentemente uomini hanno mostrato odds ratio inferiori, compresi tra 0,95 e 1,14. I meccanismi del diabete indotto da statine non sono ancora del tutto chiari, ma potrebbero includere una ridotta produzione di insulina da parte delle cellule β pancreatiche, una ridotta produzione di ubiquinone, una ridotta produzione del trasportatore di glucosio 4 (GLUT4) negli adipociti o l’inibizione del rilascio di insulina mediato dal glucosio nelle cellule. La consapevolezza del diabete come potenziale conseguenza dell’uso di statine sta crescendo ed è ora inclusa nelle risorse educazionali rivolte ai pazienti da agenzie come i Centers for Disease Control.
Nonostante la crescente accettazione del diabete come effetto collaterale avverso delle statine, ci sono relativamente pochi dati che confrontino direttamente il rischio tra uomini e donne. Molti grandi studi sull’efficacia delle statine hanno arruolato molti più uomini che donne, limitando il potere statistico per esaminare le differenze di genere. Trial con una percentuale maggiore di donne come gli studi Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (atorvastatina, 40% donne), Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (38% donne) e Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (45% donne) hanno notato un rischio significativamente aumentato di diabete nei gruppi statine rispetto al placebo senza stratificazione per sesso, mentre quelli che arruolavano prevalentemente uomini non lo facevano. Ulteriori prove di una maggiore probabilità nelle donne di diabete incidente con terapia con statine sono state osservate anche in coorti osservazionali, dati amministrativi e assicurativi.
Quali sono le nuove evidenze? Ci sono stati 18.294.814 report eventi avversi da farmaci segnalati (ADE, adverse drug events) unici durante il periodo di studio, di cui 117.429 (0,6%) hanno segnalato diabete e 1.073.946 casi hanno menzionato almeno una delle sette statine. Il sesso è stato segnalato in 1.008.662 (92,9%) casi di statine, di cui 519.209 (51%) hanno coinvolto donne. Ci sono stati il doppio dei casi di diabete associato a statine nelle donne rispetto agli uomini (rispettivamente 14.874 vs 7411), solo il 6% in più di segnalazioni di ADE non diabete era associato a statine (rispettivamente 519.209 vs 489.456).
In 27 anni di dati Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS), in pazienti in terapia con statine, il diabete è stato segnalato con un tasso significativamente più alto rispetto a tutti gli altri farmaci e a un tasso significativamente più alto nelle donne rispetto agli uomini. I risultati sono stati simili per ciascuna delle quattro statine individuali più segnalate. È stato tentato, nello studio, di mitigare il potenziale bias di segnalazione confrontando direttamente donne e uomini utilizzando il ROR modificato che confronta le frequenze di un ADE specifico (ad esempio, diabete) con tutti gli ADE per ciascun sottogruppo. Con tale metodo, le donne hanno comunque dimostrato un rischio più elevato di diabete rispetto agli uomini con tutte le statine, in particolare l’atorvastatina. I meccanismi relativi all’aumento del rischio di sviluppo di diabete nel contesto della terapia con statine hanno iniziato a essere studiati e non sono ancora del tutto compresi. Il rischio di sviluppo di diabete durante la terapia con statine si allinea anche con i tipici fattori di rischio, fra cui l’indice di massa corporea e l’ipertrigliceridemia.
Conclusioni e spunti per la pratica clinica. In questo lavoro sono riassunti i dati di un’analisi di farmacovigilanza che identifica una segnalazione sproporzionata tra i due generi (maschio/femmina) nel diabete associato a statine all’interno del sistema di segnalazione dei FAERS. L’analisi dei dati lascia ipotizzare che il diabete associato alle statine, segnalato in modo sproporzionato nelle donne rispetto agli uomini nella sorveglianza degli ADE post-marketing, rappresenti un’importante differenza di genere nel profilo di sicurezza di questa classe di farmaci comunemente utilizzata.
Data questa interazione, è fondamentale che le persone che assumono statine siano sottoposti a screening appropriato per lo sviluppo del diabete, in modo che la gestione ottimale del diabete possa essere istituita precocemente. Infatti, una nuova diagnosi di diabete, se gestita in modo appropriato, non aumenta significativamente il rischio cardiovascolare. Al momento, non ci sono prove che la terapia con statine debba essere interrotta o evitata a causa del diabete. Studi futuri dovrebbero chiarire i meccanismi che sostengono tali differenze affinché si possa determinare, ad esempio, quali statine potrebbero essere più sicure nel trattamento delle donne rispetto agli uomini al fine di personalizzare sempre più il profilo terapeutico rispetto alle esigenze del/della paziente.
LEGGI L’ABSTRACT: BMJ Open Diabetes Res Care 2024 Dec 5;12(6):e004343
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