Studio EXSCEL: gli effetti di exenatide ER sugli outcome cardiovascolari nel diabete tipo 2
A cura di Carla Tortul
28 settembre 2017 (Gruppo ComunicAzione) – All’EASD 2017 sono stati presentati (e simultaneamente pubblicati sul New England Journal of Medicine) i risultati dello studio EXSCEL (EXenatide Study of Cardiovascular Event Lower).
Si tratta del quarto studio sugli outcome cardiovascolari (CV) della classe degli agonisti recettoriali del GLP1 (GLP1-RA). I primi tre studi hanno dato risultati discordanti: in ELIXA, lixisenatide si è dimostrata neutra verso i principali eventi avversi CV (MACE) in una popolazione con sindrome coronarica acuta, mentre nel LEADER e nel SUSTAIN-6 rispettivamente sia liraglutide sia semaglutide hanno dato risultati positivi, con la riduzione del 13 e del 26% di MACE.
Lo studio EXSCEL, condotto presso 687 centri di sperimentazione in 35 paesi, ha valutato la sicurezza e l’efficacia CV a lungo termine della formulazione settimanale a rilascio prolungato (extended release, ER) dell’originale GLP1-RA exenatide. In totale 14.752 pazienti con diabete tipo 2, HbA1c 6,5-10% con o senza malattia CV, sono stati randomizzati alla terapia standard più un’iniezione sottocutanea di exenatide ER alla dose di 2 mg o placebo, una volta alla settimana.
Nel corso di una media di 3,4 anni, sono stati monitorati i risultati metabolici, CV e di sicurezza. Da rilevare il fatto che, alla conclusione dello studio, durante il quale la terapia standard permetteva l’utilizzo, in aperto, di qualsiasi altro farmaco ipoglicemizzante, esclusi i GLP1-RA ma sorprendentemente inclusi gli inibitori dei DPP-4 e SGLT-2 sia al basale che durante la sperimentazione con visite ogni 6 mesi, oltre il 40% dei partecipanti non fosse aderente al trattamento. Pertanto, il vero follow-up sul farmaco, è stato di soli 2,4 anni (2,3 nel gruppo con placebo), fatto che potrebbe aver influenzato i risultati della sperimentazione. Il tasso di interruzione prematura del trattamento è da attribuire principalmente alla decisione del paziente: le cause più probabili sono state la complessità del dispositivo di iniezione di prima generazione utilizzato, e il fatto che mancava un periodo di run-in.
Le caratteristiche dei pazienti al basale evidenziano una durata media di diabete di 12,0 anni, HbA1c media di 8,0%, età media di 62 anni con il 38% di sesso femminile, BMI medio di 31,8 kg/m2. Circa il 45% era in terapia insulinica ed il 73,1% dei pazienti aveva una malattia CV pregressa.
La differenza media in HbA1c e peso tra i due gruppi, al termine dello studio, era rispettivamente pari allo 0,53% (p <0,001) e 1,3 kg, a favore di exenatide ER. Sono state riscontrate poche altre differenze tra i gruppi, i quali dovevano essere entrambi trattati per tutti i fattori di rischio CV.
L’outcome primario dello studio è stato la prima comparsa di uno degli eventi compositi di morte CV, l’infarto miocardico non fatale o l’ictus non fatale (3 punti MACE), mentre gli outcome secondari hanno compreso la mortalità per tutte le cause, la morte per cause CV e la prima comparsa di infarto miocardico non fatale o fatale, l’ictus non fatale o fatale, l’ospedalizzazione per sindrome coronarica acuta e il ricovero per insufficienza cardiaca.
L’outcome primario ha dato risultati deludenti, con un HR per il braccio exenatide vs. placebo di 0,91 (IC 95% 0,83-1,00; p <0,001 per la non inferiorità, ma solo 0,061 per la superiorità).
Nell’analisi dei sottogruppi, quello con età ≥65 anni sembrava avere maggiori benefici, con un HR di 0,80 (IC 95% 0,71-0,91; p = 0,005).
È interessante notare che, per la mortalità per tutte le cause, l’HR è stato di 0,86 (0,77-0,91; p = 0,016) ma, per la gerarchia dei test statistici, vista la non superiorità nell’outcome primario, tale dato può solo suggerire un potenziale beneficio.
Tutti gli altri outcome secondari, inclusi i componenti del primario nonché il ricovero per insufficienza cardiaca, erano neutrali.
Nel commento alla presentazione, il prof. Rury Holman, MD (Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology, and Metabolism, University of Oxford, Oxford UK), ha contestualizzato i risultati nell’ambito degli altri recenti studi con GLP1-RA. Con un approccio metanalitico egli ha rilevato che i farmaci come gruppo hanno un effetto benefico sulla MACE (HR 0,88 [0,81-0,95]), sulla mortalità CV (HR 0,87 [0,79-0,96]) e sulla mortalità per tutte le cause (HR 0,88 [0,77-0,91]), ma non sull’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.
A oggi, di fatto, degli agonisti del recettore GLP1 attualmente disponibili, solo liraglutide ha dimostrato un chiaro vantaggio su MACE e mortalità. Il beneficio sulla mortalità per tutte le cause di exenatide ER in EXSCEL è interessante, ma difficile da interpretare a causa delle limitazioni statistiche sopra descritte.
Note
Lo studio è stato supportato da Amylin Pharmaceuticals, sussidiaria di AstraZeneca.
Fonti
Holman RR, et al. EXenatide Study of Cardiovascular Even.t Lowering (EXSCEL): primary results. EASD 2017. S 29.
Holman RR, et al. Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017; 377:1228-39.
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