Efficacia e sicurezza a lungo termine del trattamento con sulfoniluree nel diabete neonatale da mutazione KCNJ11: un esempio di medicina di precisione applicata al diabete
A cura di Lucia Briatore
11 giugno 2018 (Gruppo ComunicAzione) — La medicina di precisione si sta sempre di più diffondendo, ma la diabetologia è rimasta finora quasi esclusa da tale innovazione poiché sono ancora pochi i casi in cui si può individuare una causa certa e unica della malattia. Il diabete neonatale (DMN) è una di queste eccezioni.
E’ stato scoperto che circa la metà dei casi di DMN è causata da una mutazione, ereditata o generalmente de novo, che interessa i geni ABCC8 e KCNJ11 che codificano per SUR1 (sulfonylurea receptor1) e kir6.2, le subunità costituenti il canale del potassio ATP-dipendente nelle beta-cellule pancreatiche. Se la mutazione causa una iperpolarizzazione della membrana, questo porterà a una inibizione della secrezione insulinica e quindi al DMN, che può essere transitorio o permanente. Studi condotti in passato hanno mostrato che, in pazienti con DMN permanente da mutazione di KCNJ11, le sulfoniluree possono essere una terapia efficace in grado di sostituire il trattamento insulinico. È stato osservato che, in pazienti con diabete tipo 2 (DMT2) trattati con sulfoniluree, a distanza di 5 anni il 44% di essi presenta fallimento della terapia, ma non è noto se ciò si verifichi anche nel caso del DMN.
Proprio per valutare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine delle sulfoniluree in tale condizione, Pamela Bowman(University of Exeter Medical School, Exeter, UK) e coll. hanno condotto un largo studio multicentrico europeo osservazionale con un follow-up di 10 anni in una coorte di pazienti con DMN da mutazione KCNJ11che hanno effettuato il passaggio da terapia insulinica a sulfoniluree prima del novembre 2006. I dati sono stati recentemente pubblicati su Lancet Diabetes & Endocrinology.
Annualmente sono stati raccolti dati sull’HbA1c, dose di sulfonilurea, ipoglicemie, effetti collaterali, complicanze da diabete, curve di crescita e manifestazioni neurologiche associate al difetto genetico. Dei 90 pazienti eleggibili, 81 sono stati arruolati e hanno concluso il follow-up con una durata media di 10,2 anni (IQR 9,3-10,8). Settantacinque soggetti (93%) assumevano solo sulfonilurea al termine dello studio, con un’HbA1cche in media è passata da 8,1% prima del passaggio a sulfonilurea a 5,9% a 1 anno e 6,4% (p <0,0001 vs. 1 anno) all’ultimo follow-up. La dose media di sulfonilurea (la più usata è stata la glibenclamide) a 1 anno era 0,30 mg/kg/die, per ridursi a 0,23 mg/kg/die al termine dello studio (p = 0,03).
In tali pazienti non si siano verificate ipoglicemie severe e solo 11 (14%) hanno riportato effetti collaterali moderati, transitori, che non hanno causato la sospensione del trattamento. Complicanze microvascolari nel corso del follow-up sono state riscontrate solo in 7 pazienti (9%), con una interessante nota degli autori sul fatto che i pazienti con complicanze erano quelli che avevano fatto il passaggio da insulina a sulfonilurea in età più avanzata (età media del trasferimento 20,5 anni [IQR 10,5-24,0] vs. 4,1 anni [1,3-10,2]; p = 0,0005) e quindi verosimilmente erano stati esposti per più tempo all’iperglicemia. Per quanto riguarda le manifestazioni neurologiche legate alla mutazione genetica, un miglioramento iniziale con il passaggio alle sulfoniluree si è verificato in 18 (47%) dei 38 pazienti con sintomi, tuttavia al termine dell’osservazione i sintomi neurologici erano presenti in 52 degli 81 pazienti totali (64%).
Gli autori hanno concluso che le sulfoniluree ad alte dosi sono una terapia efficace e sicura per mantenere un eccellente controllo glicemico per un lungo periodo (10 anni di osservazione) in pazienti con DMN da mutazione KCNJ11.
Ovviamente, i risultati dello studio non vanno generalizzati ma è affascinante osservare come un farmaco, la glibenclamide, che ormai sta andando in disuso nel trattamento della maggioranza dei pazienti affetti da DMT2, possa essere efficacissimo e sicuro in piccoli pazienti con un raro disordine genetico.
Questa è la medicina di precisione e speriamo che in futuro la diabetologia si possa muovere sempre di più in questa direzione.
Lancet Diabetes Endocrinol. Pub. online June 4, 2018
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