Studio REWIND: il trattamento con dulaglutide si associa a minor incidenza di eventi avversi cardiovascolari rispetto al placebo in pazienti con diabete mellito tipo 2 con e senza precedente malattia cardiovascolare
A cura di Lucia Briatore
24 giugno 2019 (Gruppo ComunicAzione) – Tre diversi agonisti recettoriali del GLP-1 (liraglutide nello studio LEADER, semaglutide nel SUSTAIN-6 e albiglutide nell’HARMONY) hanno documentato di ridurre gli eventi cardiovascolari nelle persone con diabete di tipo 2 ad alto rischio e con scarso controllo glicemico (1-3). Nello studio REWIND (Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes), recentemente pubblicato (4), è stato valutato l’effetto di dulaglutide sugli eventi avversi cardiovascolari maggiori quando aggiunto alla terapia ipoglicemizzante in corso in persone con diabete tipo 2 con e senza precedente malattia cardiovascolare e vario grado di compenso glicemico.
REWIND è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 371 centri in 24 paesi. Sono state selezionate persone di ambo i sessi di almeno 50 anni con diabete di tipo 2 con precedente evento cardiovascolare o fattori di rischio cardiovascolare, e sono state assegnate casualmente (1:1) a una iniezione sottocutanea settimanale di dulaglutide (1,5 mg) o placebo. L’incidenza di eventi cardiovascolari e altri eventi avversi è stata valutata almeno ogni 6 mesi. Quale outcome primario è stata valutata la prima occorrenza dell’endpoint composito di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o morte per cause cardiovascolari (incluse cause sconosciute), con un approccio intention-to-treat. Tra gli outcome secondari, un composito di retinopatia diabetica, nefropatia diabetica, i singoli eventi dell’outcome primario, ospedalizzazione per angina instabile o scompenso cardiaco e morte.
Nello studio sono stati arruolati 9901 partecipanti (età media 66,2 ± 6,5 anni, HbA1c mediana 7,2% [range interquartile [IQR] 6,6-8,1], 46,3% donne), assegnati a ricevere dulaglutide (n = 4949) o placebo (n = 4952).
Durante un follow-up mediano di 5,4 anni (IQR 5,1-5,9), l’outcome primario composito (MACE) si è verificato in 594 (12,0%) partecipanti con un tasso di incidenza di 2,4 per 100 persone-anno nel gruppo dulaglutide e in 663 (13,4%) partecipanti con un tasso di incidenza di 2,7 per 100 persone-anno nel gruppo placebo (HR 0,88; IC 95%: 0,79-0,99; p = 0,026). La mortalità per tutte le cause non differiva tra i gruppi (536 [10,8%] nel gruppo dulaglutide vs 592 [12,0%] nel gruppo placebo: HR 0,90; IC 95%: 0,80-1,01; p = 0,067). L’incidenza dell’outcome secondario microvascolare composito era più bassa nel gruppo assegnato a dulaglutide (HR 0,87; IC 95%: 0,79-0,95), in particolare per una più bassa occorrenza dell’outcome composito renale (HR 0,85; IC 95%: 0,77-0,93).
Nel follow-up, i partecipanti assegnati al trattamento con dulaglutide mostravano livelli più bassi di HbA1c, peso corporeo, BMI, pressione arteriosa e colesterolo totale e LDL. Il 47,4% partecipanti trattati con dulaglutide ha riferito un evento avverso gastrointestinale durante il follow-up rispetto al 34,1% dei partecipanti assegnati al placebo (p <0,0001).
Gli autori concludono che il trattamento con dulaglutide si associa a minor incidenza di eventi avversi cardiovascolari rispetto al placebo in pazienti con diabete mellito tipo 2 con e senza precedente malattia cardiovascolare.
I risultati dello studio REWIND confermano pertanto l’effetto cardiovascolare protettivo degli agonisti recettoriali del GLP-1 nelle persone con diabete tipo 2, con alcune informazioni ulteriori:
- Anzitutto, ne viene sottolineata l’efficacia anche in prevenzione primaria: infatti lo studio ha reclutato una popolazione differente rispetto a quella dei precedenti trial di outcome cardiovascolare con GLP-1 RA, con solo il 31,5% dei partecipanti con una storia di patologia cardiovascolare nota al momento del reclutamento, con un numero di soggetti da trattare (NNT) per 5 anni per prevenire un evento cardiovascolare pari a 60 in prevenzione primaria e a 18 in prevenzione secondaria. Sulla mortalità totale, invece, dulaglutide si è dimostrato sovrapponibile a placebo.
- Secondo gli autori, nel REWIND si conferma l’efficacia dei GLP-1 RA in ambo i sessi, poiché la popolazione femminile era più numerosa che nei precedenti trial (46 vs 30-40% degli altri studi).
- L’efficacia è inoltre risultata presente anche in pazienti meno scompensati, poiché nel REWIND vi è un valore di HbA1c mediano più basso (7,2 vs 7,7-8,7% degli altri studi) e un ampio range di HbA1c, con un 25% della popolazione con HbA1c basale <6,6% e un 25% con HbA1c basale >8,1%.
- I dati confermano l’efficacia e la sicurezza del GLP1-RA a più lungo termine, con un follow-up più lungo (5,4 vs 1,6-3,8 anni degli altri studi).
- In accordo con i precedenti studi con GLP-1 RA, anche nel REWIND si è osservato un possibile maggior effetto sull’ictus rispetto all’infarto miocardico ed è stato confermato l’effetto nefroprotettivo.
Da segnalare, infine, che REWIND è il primo studio di outcome cardiovascolare disegnato per documentare la superiorità, e non la non inferiorità, del trattamento con GLP-1 RA rispetto allo standard care.
1. N Engl J Med 2016;375:311-22
2. N Engl J Med 2016;375:1834-44
3. The Lancet 2018;392:1519-29
4. The Lancet 2019, Published online 10 June 2019
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