Ipoglicemie, outcome cardiovascolari e trattamento con empagliflozin nel trial EMPA-REG OUTCOME
A cura di Eugenio Alessi
3 febbraio 2020 (Gruppo ComunicAzione) – L’ipoglicemia è una complicanza comune della terapia del diabete mellito ed è risultata associata a un incrementato rischio di eventi cardiovascolari, sia in corso di trial randomizzati e controllati sia in studi osservazionali di popolazione.
Nello studio EMPA-REG OUTCOME l’SGLT2 inibitore empagliflozin, usato in aggiunta a terapia standard (che poteva comprendere anche sulfaniluree ed insulina) ha dimostrato di ridurre, in una popolazione di 7020 soggetti con diabete mellito tipo 2 ad elevato rischio cardiovascolare, gli eventi cardiovascolari maggiori (MACE, major adverse cardiovascular events) del 14%, la mortalità cardiovascolare del 38%, l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco (HHF, heart failure hospitalization) del 35% e il composito di mortalità cardiovascolare e HHF del 34%, rispetto al placebo.
Obiettivo di questa analisi post hoc, condotta da David Fitchett (St. Michael’s Hospital, University of Toronto, Canada) e coll. e recentemente pubblicata sull’European Heart Journal, era quello di studiare la correlazione nel trial fra gli outcome cardiovascolari e le precedenti ipoglicemie, nonché di stabilire se l’ipoglicemia abbia condizionato l’effetto cardioprotettivo di empagliflozin.
Gli eventi ipoglicemici sono stati definiti come Hypo-broad (ipoglicemia sintomatica con glicemia ≤70 mg/dl, qualsiasi ipoglicemia con glicemia ≤54 mg/dl e ipoglicemia severa) o come Hypo-strict (ipoglicemia con glicemia ≤54 mg/dl e ipoglicemia severa).
Durante il follow-up mediano di 3,1 anni i tassi di ipoglicemia erano simili nei gruppi in studio, con il 28% dei partecipanti che ha sperimentato almeno un episodio di Hypo-broad (12,3 per 100 pazienti-anno gruppi empagliflozin, 12,4 gruppo placebo) e il 18,8% con almeno un episodio di Hypo-strict (7,5 per 100 pazienti-anno gruppi empagliflozin, 7,6 gruppo placebo), nonostante una modesta, ma significativa, riduzione dei valori di HbA1c nei gruppi empagliflozin (10 e 25 mg), rispetto al gruppo placebo. Al basale, il 48,2% dei pazienti assumeva una sulfonilurea e il 42,8% utilizzava insulina, senza differenze fra i gruppi in studio, ma durante il follow-up l’introduzione di questi farmaci per migliorare il controllo glicemico era maggiore nel gruppo placebo.
Nel gruppo placebo, fra i 282 partecipanti con un MACE, 69 hanno avuto nei 90 giorni precedenti un Hypo-broad e 41 un Hypo-strict, senza nessun significativo incremento del rischio di MACE o di mortalità associato all’occorrenza di ipoglicemia, indipendentemente dalla definizione. Vi era, però, un incremento del rischio di HHF associato alle precedenti ipoglicemie, sia con la definizione Hypo-broad (HR 1,91, 1,25-2,93, p = 0,003) che con la definizione Hypo-strict (HR 1,72, 1,06-2,78, p = 0,028) e vi era anche un incremento del rischio di infarto miocardico fatale e non fatale in associazione a precedente Hypo-broad (HR 1,56, 1,06-2,29, p = 0,024), ma non in associazione ad Hypo-strict. Non c’erano differenze nelle proporzioni di soggetti che sperimentavano ipoglicemie nei gruppi empagliflozin rispetto al gruppo placebo ed il trattamento con empagliflozin riduceva il rischio di MACE, morte cardiovascolare, mortalità per tutte le cause e HHF in maniera consistente con le precedenti osservazioni, in maniera del tutto indipendente dall’occorrenza e dalla severità delle ipoglicemie (p per tutte le interazioni >0,05).
Gli autori concludono che, in questa analisi post hoc del trial EMPA-REG OUTCOME, l’ipoglicemia risulta associarsi a un incremento del rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco e di infarto del miocardio, forse, come suggerito da altre osservazioni, per un maggiore impatto dell’ipoglicemia acuta su un miocardio già vulnerabile. La terapia con empagliflozin non ha incrementato il rischio di ipoglicemia rispetto al placebo e il verificarsi di ipoglicemia non ha attenuato in alcun modo i suoi effetti cardioprotettivi.
Tutto ciò sembrerebbe supportare le indicazioni delle società scientifiche sull’utilizzo dei farmaci con provati benefici cardiovascolari nei pazienti con diabete tipo 2 ad elevato rischio e rassicurare riguardo al loro utilizzo nei pazienti a più alto rischio di ipoglicemia, per il concomitante utilizzo di insulina o sulfaniluree.
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