Le sulfaniluree sono tutte uguali? Forse la giusta ragione non sta mai agli estremi…
Punti chiave
Domanda: Nel diabete di tipo 2 esiste un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori associato all’uso di sulfaniluree (gliburide e glipizide) ad alta affinità per il canale cardiaco mitocondriale cardiaco rispetto alle sulfaniluree (gliclazide e glimepiride) a bassa affinità somministrate in combinazione con metformina?
Risultati: Uno studio pubblicato sul JAMA Network Open ha utilizzato i dati di oltre 670.000 persone del Taiwan Diabetes Mellitus Health Database. Ne sono derivati oltre 280.000 adulti che avevano ricevuto sulfaniluree quale trattamento di seconda linea dopo metformina; di questi, quasi 248.000 sono stati qualificati adatti per l’analisi, soprattutto perché avevano a disposizione almeno 1 anno di dati. La coorte dello studio includeva circa 193.000 persone trattate con sulfaniluree (glimepiride o gliclazide) a bassa affinità e 54.411 con sulfaniluree (gliburide o glipizide) ad alta affinità. L’analisi ha mostrato che il trattamento con una sulfanilurea ad alta affinità era significativamente associato a un tasso di eventi avversi cardiovascolari maggiori superiore del 18% rispetto a quelli trattati con una sulfanilurea a bassa affinità.
Significato: quando combinate in add-on alla metformina, le sulfaniluree ad alta affinità rispetto a quelle a bassa affinità, si associano a un aumentato rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori, suggerendo che nelle persone con diabete tipo 2 il blocco ad alta affinità del canale cardiaco mitocondriale può agire come un importante determinante degli eventi avversi cardiovascolari correlati alle sulfaniluree.
A cura di Michele Riccio
30 gennaio 2023 (Gruppo ComunicAzione) – Uno studio pubblicato sul JAMA Network Open da Meng-Tin Wang (National Yang Ming Chiao Tung University, Taipei, Taiwan) e coll. ha utilizzato i dati di oltre 670.000 persone del Taiwan Diabetes Mellitus Health Database per cercare di comprendere se nel diabete di tipo 2 esiste un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) associato all’uso di sulfaniluree ad alta o bassa affinità.
Nello specifico, la coorte dello studio ha incluso circa 193.000 persone trattate con sulfaniluree (gliclazide e glimepiride) a bassa affinità e 54.411 con sulfaniluree (gliburide o glipizide) ad alta affinità. I quattro agenti costituivano oltre il 99% delle sulfaniluree prescritte per l’uso con metformina durante il periodo di studio e indicano che a Taiwan – durante i 12 anni valutati – più dei tre quarti delle persone con diabete hanno ricevuto una sulfanilurea aggiunta alla metformina.
Gli obiettivi e il disegno dello studio prevedevano di confrontare il rischio di MACE in persone con diabete tipo 2 trattate con sulfaniluree ad alta affinità per il canale cardiaco mitocondriale (mitoKATP, mitochondrial adenosine triphosphate-sensitive potassium) vs sulfaniluree a bassa affinità in aggiunta alla metformina. Lo studio è stato strutturato come studio di coorte basato sull’active-comparator population-based, propensity score–matched calcolato sui dati inseriti nel Taiwan Diabetes Mellitus Health Database negli anni 2006-2017. L’endpoint primario MACE includeva morte cardiovascolare, ospedalizzazione per infarto del miocardio e ospedalizzazione per ictus ischemico durante un follow-up medio di circa 10 o 14 mesi, a seconda del sottogruppo di trattamento. Gli esiti secondari includevano invece singoli componenti MACE, come insufficienza cardiaca, aritmia, mortalità per tutte le cause e grave ipoglicemia.
L’analisi principale si è concentrata su 53.714 coppie di persone abbinate per questo set di studio, con un membro della coppia su un agente a bassa affinità abbinato a qualcuno con un agente ad alta affinità. L’analisi è stata anche aggiustata per le caratteristiche demografiche e cliniche per ridurre ulteriormente la possibile influenza del confondimento non risolto dall’abbinamento.
L’analisi ha mostrato che il trattamento con una sulfanilurea ad alta affinità era significativamente associato a un tasso di MACE superiore del 18% rispetto a quelli trattati con una sulfanilurea a bassa affinità. Ciò è stato determinato principalmente da un significativo aumento relativo del 34% del tasso di infarto del miocardio fra coloro che hanno ricevuto un agente ad alta affinità. La morte per tutte le cause nel sottogruppo ad alta affinità era significativamente superiore del 27% rispetto a quelli che assumevano unasulfanilurea a bassa affinità. Inoltre, il tasso di ipoglicemia grave è stato di un significativo 82% superiore nelle sulfaniluree ad alta affinità rispetto a quelle a bassa affinità.
In conclusione, le sulfaniluree ad alta affinità rispetto a quelle a bassa affinità, quando combinate in add-onalla metformina, si associano a un aumentato rischio di MACE, suggerendo che – nelle persone con diabete tipo 2 – il blocco ad alta affinità del mitoKATP può agire come un importante determinante degli eventi avversi cardiovascolari correlati alla sulfanilurea.
Una riflessione
Va detto che questo studio riapre una questione, in realtà mai sopita, anzi, al contrario ancora viva ed attuale, sull’utilizzo delle sulfaniluree. Studi precedenti hanno evidenziato una differenza di affinità tra le varie classi di sulfaniluree sul mitoKATP, che sembra rivestire un ruolo fondamentale nel precondizionamento post-ischemico, il più importante meccanismo di autoprotezione del muscolo cardiaco.
Ad oggi nessuno studio ha esaminato queste differenze di affinità in relazione agli eventi cardiovascolari e attualmente, in letteratura sono presenti due opinioni opposte. Molti ritengono che non ci sia quasi più spazio per le sulfaniluree quando si prendono in considerazione i nuovi farmaci, che hanno mostrato grandi vantaggi rispetto agli agenti più vecchi, specie in relazione al rischio cardiovascolare. Altri, molto meno numerosi, fanno appello per mantenere un giusto posto per le sulfaniluree nell’armamentario terapeutico del diabete tipo 2, soprattutto in base alle necessità di paesi con risorse economiche limitate.
Nelle ultime linee-guida italiane AMD-SID, pubblicate anche sul sito del ministero della Salute, le sulfanilureenon sono consigliate, anzi si suggerisce di avviare una progressiva “deprescrizione delle stesse” a favore delle nuove molecole oggi a disposizione sulla base dell’indiscutibile metodo GRADE. Esistono tuttavia studi che hanno mostrato dati sui MACE comparabili a quelli dello studio di Wang e coll. che fanno supporre che le sulfaniluree non siano tutte uguali e che la discussione sul loro impiego, seppur come farmaco non di prima scelta, può essere ancora lasciata aperta con il supporto però di nuove e future evidenze.
JAMA Netw Open 2022;5(12):e2245854
AMD segnala articoli della letteratura internazionale la cui rilevanza e significato clinico restano aperti alla discussione scientifica e al giudizio critico individuale. Opinioni, riflessioni e commenti da parte degli autori degli articoli proposti non riflettono quindi posizioni ufficiali dell’Associazione Medici Diabetologi.