Agonisti recettoriali del GLP-1 e retinopatia diabetica: studi di corte e studi di randomizzazione mendeliana
Punti chiave
Domanda: Crescenti evidenze suggeriscono che la neurodegenerazione retinica è un evento precoce nella patogenesi della retinopatia diabetica, che il GLP-1 RA può produrre effetti neuroprotettivi a livello del sistema nervoso e che vi è evidenza di una rilevante espressione di GLP-1 RA nella retina umana. Pertanto, è ragionevole ipotizzare che i GLP-1 RA possano avere un ruolo nella prevenzione o nel rallentamento della progressione della retinopatia diabetica.
Risultati: Combinando i risultati di studi osservazionali e di studi di randomizzazione mendeliana, un recente studio pubblicato su BMC Medicine ha confermato un rischio significativamente inferiore di retinopatia diabetica per le persone trattate con GLP-1 RA rispetto a quelle non trattate con tale classe di farmaci.
Significato: L’analisi retrospettiva dell’impatto dell’impiego dei GLP-1 RA sulla retinopatia diabetica combinata a un approccio genetico basato sulla randomizzazione mendeliana apre nuove scenari per la comprensione degli effetti della terapia incretino-mimetica sulla salute della retina.
A cura di Alessandra Clerico
20 febbraio 2023 (Gruppo ComunicAzione) – Gli studi di sicurezza cardiovascolare (CVOT, cardiovascular outcome trial) hanno già evidenziato un’associazione fra GLP-1 RA e rischio di retinopatia diabetica, tuttavia i risultati sono parsi inconsistenti anche per un bias legato alla diversa modalità di classificazione della retinopatia.
Gli autori – Deqiang Zheng (Capital Medical University, Beijing, Cina, e Lund University, Svezia) e coll. – di un recentissimo lavoro pubblicato su BMC Medicine hanno analizzato la possibile correlazione fra utilizzo di GLP-1 RA e retinopatia diabetica, effettuando un’analisi sia di studi di coorte sia una randomizzazione mendeliana. La randomizzazione mendeliana permette di studiare la correlazione fra una variante genetica, un fattore di rischio o un’esposizione e un outcome clinico, escludendo i possibili fattori di confondimento.
Obiettivo era valutare la correlazione fra utilizzo di GLP-1 RA e rischio di retinopatia diabetica nelle persone con diabete tipo 2. Lo studio ha utilizzato i dati – periodo 2006-2015 – provenienti da diversi registri svedesi e identificato le persone con diabete tipo 2 trattate con GLP-1 RA confrontate con diabetici che non utilizzavano i GLP-1 RA. Sul campione analizzato è stata valutata l’incidenza di retinopatia diabetica fra le persone che avevano precedentemente utilizzato GLP-1 RA rispetto a quelle che non li utilizzavano.
I risultati hanno dimostrato che su un totale di 2390 persone con diabete trattate con GLP-1 RA l’incidenza di retinopatia diabetica è stata di 5,97 per 1000 anni-persona, rispetto all’incidenza di 12,85 per 1000 anni-persona nelle persone con diabete che non avevano utilizzato GLP-1 RA: hazard ratio (HR) aggiustato di retinopatia diabetica 0,42 [IC 95% 0,29-0,61].
I ricercatori hanno inoltre condotto un’ulteriore analisi, la SMR (summary-data-based mendelian randomization), un approccio di randomizzazione mendeliana che integra le informazioni provenienti da una tecnica di analisi chiamata cis-eQTL (expression quantitative trait loci) presenti nel database del consorzio internazionale GTEx e i dati del Genome-Wide Association Study (GWAS), per stimare gli effetti dell’espressione genica sui risultati, in questo caso sul grado di retinopatia diabetica.
Mediante tale analisi lo studio ha dimostrato la presenza di un’associazione inversa fra livelli di espressione del gene GLP1R e retinopatia background [odds ratio (OR) = 0,83, IC 95% 0,71-0,97] e retinopatia non proliferativa severa (OR = 0,72, IC 95% 0,53-0,98), e un’associazione non significativa con la retinopatia proliferativa (OR = 0,98, IC 95% 0,91-1,05).
Gli autori concludono rilevando come dall’analisi dei dati della coorte emerga un minor rischio di retinopatia diabetica per le persone con diabete che avevano utilizzato in precedenza GLP-1 RA, e come le analisi SMR abbiano dimostrato associazioni inverse fra livelli di espressione del gene GLP1R e retinopatia background e retinopatia non proliferativa grave, suggerendo che la somministrazione di GLP-1 RA, che procura un’aumentata espressione di GLP1R, potrebbe ridurre causalmente il rischio di retinopatia diabetica.Sebbene tali risultati possano supportare l’uso di GLP-1 RA come trattamento di prima linea del diabete tipo 2 per la prevenzione della retinopatia diabetica, sono giustificate ulteriori ricerche – come ad esempio uno studio clinico randomizzato con un tempo di follow-up più lungo – per stabilire prove più solide che ne confermino l’efficacia.
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