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Sette (giorni) in un colpo (di penna): l’insulina settimanale icodec a confronto con le basali giornaliere

Punti chiave

Domanda: L’insulina settimanale icodec è paragonabile, in termini di efficacia e sicurezza, agli analoghi giornalieri attualmente disponibili?

Risultati: Gli studi di basalizzazione di fase 3, ONWARDS 1 e ONWARDS 3, hanno confrontato icodec con l’insulina glargine U100 o con degludec, in aggiunta ad altri ipoglicemizzanti, in persone con diabete tipo 2 insulino-naïve. È stata dimostrata la non inferiorità in termini di efficacia (variazione HbA1c -0,2%, nel range richiesto ±0,3%) e sicurezza (episodi di ipoglicemia, perlopiù moderata, similari nei bracci di trattamento, in un contesto a bassa incidenza).

Significato: Gli analoghi settimanali promettono una migliore qualità di vita e aderenza terapeutica, riducendo il numero di iniezioni richieste ai pazienti, pur al prezzo di una minore maneggevolezza del farmaco. Le prove scientifiche raccolte fino a oggi sembrano rassicuranti per quanto riguarda il rischio ipoglicemico, a parità di dose ed efficacia, rispetto agli analoghi giornalieri.

A cura di Marina Valenzano

4 luglio 2023 (Gruppo ComunicAzione) – L’insulina icodec è uno dei due analoghi ultra-lenti, ad azione settimanale, attualmente in fase di studio per la cura del diabete. In particolare, l’insulina icodec fa parte degli analoghi acilati (per l’aggiunta dell’acido icosanedioico da cui il nome) e deve la sua lunga durata d’azione all’effetto farmacodinamico che questa modifica comporta, insieme alla sostituzione di tre aminoacidi, garantendo un legame più saldo con l’albumina e una maggiore persistenza nel torrente ematico.

La sua validazione per l’utilizzo clinico prevede il completamento di un vasto programma di studi, denominato “ONWARDS” (letteralmente: “in avanti”) e potrebbe costituire effettivamente un progresso nell’ambito della terapia insulinica iniettiva. Infatti, la ricerca di una durata d’azione maggiore ha il fine di soddisfare le esigenze di qualità di vita dei pazienti, migliorandone l’aderenza terapeutica e, con essa, auspicabilmente, l’efficacia del trattamento.

Recentemente sono stati pubblicati i risultati di due trial del programma ONWARDS che analizzano il confronto tra l’insulina icodec e due fra le principali insuline basali giornaliere di ampio utilizzo, in termini di efficacia e sicurezza, in persone con diabete tipo 2 (DT2), in terapia con altri ipoglicemizzanti.

I due studi di basalizzazione presentano alcune analogie di disegno. Ad esempio, entrambi hanno arruolato soggetti di età media vicina ai 60 anni, con DT2 decennale, un compenso glicemico insufficiente (HbA1c media 8,5%), BMI 29-30 kg/m2 e ancora naïve all’utilizzo della terapia insulinica. Inoltre, entrambi gli studi hanno impiegato lo stesso schema di titolazione, partendo dalla dose fissa di 10 UI/die (di insulina glargine U100 o degludec) o 70 UI/settimana (di insulina icodec), con modifiche settimanali e un obiettivo di glicemia a digiuno (FPG) 80-130 mg/dl.

Le differenze riguardano invece la randomizzazione con assenza di mascheramento nell’ONWARDS 1 (per non imporre un elevato numero di iniezioni placebo, in uno studio con casistica più numerosa e di durata complessiva superiore all’anno), l’inclusione e la stratificazione di pazienti in trattamento con sulfoniluree e glinidi nell’ONWARDS 3 (consentendo però una riduzione del dosaggio del 50%) e l’adozione di un sistema di monitoraggio glicemico continuo (CGM) cieco per un breve periodo nell’ONWARDS 1.

Entrambi gli studi hanno raggiunto lo scopo: dimostrare la non inferiorità della nuova insulina icodec rispetto ai comparator in termini di efficacia, con un margine di variazione dei valori di HbA1c pari a ±0,3% (come da indicazioni della Food & Drug Administration). In particolare, la riduzione di HbA1c, statisticamente significativa, è stata in media dello 0,2%, mentre non sono state riscontrate differenze rilevanti di FPG, dose di insulina media raggiunta a fine studio (circa 0,3 UI/kg/die), incremento ponderale (+2 kg) e l’incidenza di ipoglicemie di livello 2 (<54 mg/dl), 3 (intervento di terzi) e combinate. Nello studio ONWARDS 1 è stato documentato un aumento del time in range (TIR) 70-180 mg/dl con icodec, a scapito delle iperglicemie, pari a un guadagno di circa 1 ora al giorno in euglicemia, mentre la pubblicazione non descrive eventuali eventi avversi legati a errori di utilizzo o reazioni nel sito di iniezione (comunque modesti nell’ONWARDS 3). I dettagli relativi ai due studi sono sintetizzati nella tabella allegata.

Commenti

Gli autori dello studio ONWARDS 3 concludono che l’utilizzo dell’insulina icodec dovrebbe essere proposto a fronte di un bilancio tra un lieve beneficio clinico in termini di riduzione di HbA1c e un lieve incremento del rischio di ipoglicemie moderate (livello 2) in un contesto già a bassa incidenza. Va detto che in entrambi gli studi soltanto il 50% della popolazione trattata (o meno, nei bracci di comparazione) ha raggiunto il valore target di HbA1c <7% (dato che potrebbe sottendere, almeno in parte, un deficit di titolazione).

Altri potenziali limiti risiedono nello schema di titolazione a dose iniziale fissa e con incrementi settimanali (che potrebbe risultare limitante nei confronti della maggiore flessibilità dell’analogo giornaliero) e nella distribuzione delle altre terapie ipoglicemizzanti (nello studio ONWARDS 3 il braccio assegnato a icodec ha incluso un numero maggiore di pazienti in trattamento con nuovi farmaci, SGLT2i e GLP-1 RA, e, in generale, in politerapia già al baseline).

ONWARDS 1
Icodec vs glargine U100 in DT2 insulino-naïve

ONWARDS 3
Icodec vs degludec in DT2 insulino-naïve
Disegno dello studio
  • Multicentrico (147 siti)
  • Randomizzato 1:1, open-label
  • Studio di non inferiorità vs glargine U100 per efficacia e sicurezza
  • Insulina basale in aggiunta a ogni ipoglicemizzante, eccetto SU e glinidi
  • Multicentrico (92 siti)
  • Randomizzato 1:1, doppio cieco
  • Studio di non inferiorità vs degludec per efficacia e sicurezza
  • Insulina basale in aggiunta a ogni ipoglicemizzante, incluse SU e glinidi
Periodo 11/2020 – 05/2023 03/2021 – 06/2022
Endpoint I Riduzione HbA1c a 52 settimane Riduzione HbA1c a 26 settimane
Endpoint II
  • ΔFPG vs baseline
  • Dose media di insulina: alle settimane 50-52 e 76-78
  •  Δpeso vs baseline
  •  N. ipoglicemie livello 2, 3 e combinate vs baseline
  • ΔTIR 70-180 mg/dl fra gruppi alle settimane 48-52
  • ΔFPG vs baseline
  • Dose media di insulina: alle settimane 24-26
  • Δpeso vs baseline
  • N. ipoglicemie livello 2, 3 e combinate vs baseline
Protocollo di titolazione
  • Dose iniziale 10 UI/die (70 UI/sett. per icodec)
  • Titolazione settimanale su media FPG degli ultimi 3 giorni
  • Target: FPG 80-130 mg/dl
  • Dose iniziale 10 UI/die (70 UI/sett. per icodec)
  • Titolazione settimanale su media FPG degli ultimi 3 giorni
  • Target: FPG 80-130 mg/dl
  • Incrementi 3 UI/die (20 UI/sett. per icodec)
Numero pazienti
  • Arruolati (almeno 1 dose): 984
  • Completato trial: 954
  • Arruolati (almeno 1 dose): 588
  • Completato trial: 564
Popolazione studiata
  • DT2 (durata media 11,5 anni)
  • Età media 59 anni
  • 40% sesso femminile
  • BMI medio 30 kg/m2 (<40 kg/m2)
  • HbA1c baseline 8,5% (7-11%)
  • DT2 (durata media 10,5 anni)
  • Età media 58 anni
  • 37% sesso femminile
  • BMI medio 29,5 kg/m2 (<40 kg/m2)
  • HbA1c baseline 8,5% (7-11%)
  • Stratificazione per uso SU/glinidi
Risultati
  • Riduzione HbA1c -0,2% (IC Δ 0,4-0,03%), p <0,001
  • Aumento pazienti a target (HbA1c <7%) senza ipoglicemie rilevanti: +10%
  • ΔFPG non significativo
  • Dose media di insulina a 52 settimane: 31 Ui/die icodec vs 32 UI/die glargine; in media 0,35 UI/kg/die
  •  Δpeso non significativo (+2kg entrambi i gruppi)
  • Aumento TIR +4,3% (IC 1,9-6,6%) p <0,001
  • Riduzione HbA1c -0,2% (IC Δ 0,3-0,1%), p <0,001
  • Aumento pazienti a target (HbA1c <7%) senza ipoglicemie rilevanti: +15%
  • ΔFPG non significativo
  • Dose media di insulina a 26 settimane: 29 Ui/die icodec vs 27 UI/die degludec; in media 0,3 Ui/kg/die
  •  Δpeso non significativo (+2,5 kg entrambi i gruppi)
Ipoglicemie

Icodec:

  • 226 episodi in 61 pz (12,4%)
  • 1 episodio di ipoglicemia severa

Glargine:

  • 114 episodi in 66 pz (13,4%)
  • 7 episodi di ipoglicemia severa

Icodec:

  • 53 episodi in 26 pz (9%)
  • 0 episodi di ipoglicemia severa

Degludec:

  • 23 episodi in 17 pz (6%)
  • 2 episodi di ipoglicemia severa
Eventi avversi
  • Eventi perlopiù lievi-moderati e non associati a trattamento
  • Decessi: 5 in icodec, 4 in glargine
  • Non descritte reazioni nel sito di iniezione o criticità relative a errori terapeutici
  • Eventi perlopiù lievi-moderati e non associati a trattamento
  • Decessi: 2 in icodec, 1 in degludec
  • 8,5 vs 4,4% reazioni nel sito di iniezione per icodec vs degludec
  • Errori di utilizzo <5%

Referenze bibliografiche

ONWARDS 1: N Engl J Med 2023 Jun 24. Online ahead of print | Pubmed

ONWARDS 3: JAMA 2023 Jun 24. Online ahead of print | Pubmed

Programma di studi clinici ONWARDS: Diabetes Obes Metab 2023 Feb;25(2):331-41 | Pubmed

 

 

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