Finerenone, obesità e scompenso cardiaco con frazione di eiezione preservata o lievemente ridotta: analisi prespecificata del trial FINEARTS-HF

Punti chiave

Domanda: Qual è il ruolo del finerenone nella terapia dei pazienti obesi affetti da HFmrEF/HFpEF?

Risultati: Da un’analisi prespecificata del trial clinico FINEARTS-HF è emerso che nei pazienti obesi con HFmrEF/HFpEF il finerenone è in grado di ridurre la mortalità per cause cardiovascolari e gli eventi correlati allo HF indipendentemente dal BMI di partenza, con una possibile maggior efficacia nei pazienti con BMI maggiore.

Significato: I benefici dell’utilizzo del finerenone nei pazienti obesi con HFmrEF/HFpEF emersi dai più recenti trial clinici lo rendono un farmaco sempre più interessante nella pratica clinica e potrebbero portare a un’estensione delle indicazioni, aprendo una nuova frontiera nella terapia del paziente con HFpEF/HFmrEF.

14 gennaio 2025 (Gruppo ComunicAzione) – A cura di Olimpia Iacono

Che cosa si sa già? L’aldosterone viene prodotto dalla corticale surrenalica e la sua secrezione viene regolata dai livelli circolanti di potassio e dal sistema renina-angiotensina-aldosterone. Un’eccessiva sintesi di aldosterone ha noti effetti deleteri su cuore, vasi sanguigni e reni.

Esiste un’altra modalità di sintesi di aldosterone: gli adipociti sono infatti in grado di sintetizzarlo attraverso un meccanismo paracrino/autocrino indipendente dal sistema renina-angiotensina-aldosterone. L’obesità potrebbe quindi associarsi più facilmente a un’eccessiva secrezione di aldosterone da parte degli adipociti. Considerando il ruolo endocrino del tessuto adiposo, gli antagonisti dei recettori mineralcorticoidi (MRA, mineralocorticoid receptor antagonist) potrebbero diventare un target terapeutico nei pazienti obesi e, infatti, in due studi clinici (EMPASIS-HF e RALES) che arruolavano pazienti con scompenso cardiaco (HF, heart failure) a frazione di eiezione ridotta (HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction) è emerso che gli effetti benefici dei MRA steroidei (eplerenone e spironolattone, rispettivamente) erano maggiori nei pazienti obesi.

Gli effetti benefici dovrebbero essere maggiormente evidenti nei pazienti con HF a frazione di eiezione lievemente ridotta o preservata (HFmrEF/HFpEF, heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction), nei quali l’obesità ha una maggiore prevalenza, rispetto ai corrispettivi con HFrEF; tuttavia, finora i benefici dei MRA sui pazienti affetti da HFmrEF/HFpEF non erano ancora stati dimostrati e la loro efficacia associata al peso era dubbia. Il trial FINEARTS-HS esamina tale ipotesi con un nuovo MRA: il finerenone, il primo MRA non steroideo (MRAns) approvato per il trattamento della nefropatia diabetica e dell’HF.

Quali sono le nuove evidenze? Il FINEARTS-HF è un trial clinico randomizzato controllato, in doppio cieco, che ha esaminato l’efficacia e la sicurezza del finerenone su 6001 pazienti (di cui 2692 obesi) affetti da HFmrEF/HFpEF (FE ≥40%, ipertrofia o dilatazione ventricolare sinistra, NT-proBNP ≥300 pg/l) sintomatici (classi funzionali NYHA II-III-IV) rispetto al placebo. Si tratta del primo trial condotto con un MRAns ad aver dimostrato una riduzione della mortalità per cause cardiovascolari e degli eventi correlati all’HF acuto in pazienti con HFmrEF/ HFpEF, con un buon profilo complessivo di sicurezza (un effetto precedentemente riscontrato soltanto con gli SGLT2i).

In un’analisi prespecificata del FINEARTS-HS [1] sono stati esaminati gli effetti del finerenone in relazione al BMI (body mass index, indice di massa corporea) dei pazienti (BMI medio 29,2 kg/m², Q1-Q3 25,5-33,6 kg/m²) e di altre misure antropometriche (indici di adiposità), come il rapporto vita-altezza, considerate sia come variabili continue sia categoriche.

Rispetto al placebo, il finerenone riduce il rischio totale di morte per cause cardiovascolari e di eventi correlati all’HF in tutte le categorie di BMI e, sebbene la riduzione del rischio relativo sia maggiore nei pazienti con obesità di grado moderato o grave (HR 0,67, IC 95% da 0,50 a 0,89; p interazione 0,32 per le classi II e III), gli effetti del finerenone non sembrano variare molto tra le diverse categorie di BMI di partenza o in relazione agli indici antropometrici. Tuttavia, quando il BMI viene utilizzato come variabile continua, guadagnando così potere statistico, gli effetti del finerenone sembrano essere maggiori nei pazienti con BMI più alto (p interazione 0,005 per l’outcome composito, ma non significativo per il miglioramento della classe funzionale NYHA).

Due trial clinici precedenti (FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD) avevano già documentato l’efficacia del finerenone nel ridurre in maniera significativa gli endpoint primari renali e cardiovascolari rispetto al placebo. I benefici del finerenone sugli eventi cardiovascolari e sulla progressione di malattia renale cronica (MRC) sono emersi con frequenza maggiore nei pazienti obesi, sebbene, anche in questi studi, non fosse stata dimostrata una correlazione statisticamente significativa tra gli effetti del finerenone e il BMI o la circonferenza vita.

Ad oggi, una consensus congiunta dall’ADA e dalla KDIGO raccomanda il finerenone per il trattamento dei pazienti con diabete e con MCR (classe 2A) [2] e le linee-guida ESC lo raccomandano per le stesse comorbilità (classe 1A) [3] e nei pazienti con HF. Ulteriori evidenze saranno necessarie per valutare un’eventuale estensione di indicazione del trattamento ai soggetti obesi, ma i risultati delle prime analisi su questa categoria di pazienti sembrano promettenti.

Commento e spunti per la pratica clinica. Un obiettivo fondamentale nel trattamento dei pazienti con HF è quello di migliorare lo stato di salute e tale obiettivo è ancora più importante nei pazienti con obesità, che hanno un carico di sintomi maggiore e una qualità della vita peggiore rispetto agli individui normopeso.

Inoltre, considerata la prevalenza della MRC nelle persone con diabete tipo 2, c’è un interesse crescente nei confronti di farmaci in grado di rallentarne la progressione (come SGLT2i e GLP1-RA).

Il finerenone sembra rispondere a entrambe tali esigenze, e infatti:

ha dimostrato di ridurre la mortalità e gli eventi correlati all’HF nei pazienti con HFmrEF/HFpEF indipendentemente dal BMI di partenza, ma con una possibile maggior efficacia nei pazienti con BMI più alto;
ha dimostrato un’importante capacità protettiva sia renale sia cardiovascolare in persone con diabete tipo 2 e MRC in presenza di un buon profilo di sicurezza.

Tali risultati aprono la strada a studi più approfonditi che potrebbero portare ad estendere le indicazioni all’utilizzo del finerenone, rendendolo, insieme agli SGLT2i, un ulteriore pilastro della terapia del paziente con HF anche di grado lieve.

Bibliografia di riferimento

1. J Am Coll Cardiol. 2024 Dec 4:S0735-1097(24)10423-8

2. Kidney Int 2022 Nov;102(5S):S1-S127

3. Eur Heart J2023 Oct 1;44(37):3627-39

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