Confronto tra la terapia in dose fissa settimanale con insulina icodec + semaglutide e insulina icodec settimanale o terapia insulinica secondo schema basal bolus: gli studi COMBINE 1 e COMBINE 3
Punti chiave
Domanda: Lo sviluppo di una terapia di combinazione (insulina + analogo del GLP1) in un’unica iniezione settimanale potrebbe contribuire a semplificare il trattamento del DT2. Quali risultati si ottengono dall’impiego di una combinazione a dose fissa di insulina icodec e semaglutide in monosomministrazione settimanale rispetto al trattamento con sola insulina icodec o con insulina secondo schema basal-bolus tradizionale?
Risultati: Gli studi COMBINE 1 e 3 dimostrano che, in adulti con DT2 non adeguatamente controllato con insulina basale, la combinazione a dose fissa di insulina icodec e semaglutide è superiore a icodec basale una volta a settimana e non è inferiore alla terapia insulinica basal-bolus in termini di variazione dell’HbA1cdal basale alla settimana 52. La superiorità della combinazione a dose fissa di insulina icodec e semaglutide rispetto a icodec e rispetto alla terapia BB è stata confermata (anche) per quanto riguarda la variazione ponderale e per il tasso di ipoglicemia combinata clinicamente significativa o grave.
Significato: La combinazione a dose fissa di insulina icodec e semaglutide rappresenterà un’ulteriore opzione per l’intensificazione della terapia insulinica negli adulti con DT2, riducendo le preoccupazioni relative a ipoglicemia e aumento di peso e riducendo al minimo il carico di iniezioni annuali.
17 giugno 2025 (Gruppo ComunicAzione) – A cura di Elisabetta Salutini
Che cosa si sa già. Le terapie di combinazione a rapporto fisso attualmente disponibili includono insulina degludec con liraglutide (IDegLira) e insulina glargine U100 con lixisenatide (IGlarLixi), entrambe in monosomministrazione giornaliera. Tali combinazioni fisse tra un’insulina basale e un’agonista del recettore del GLP-1 consentono di raggiungere il compenso glicemico desiderato con una dose di insulina inferiore e limitano l’incremento ponderale senza aumentare il rischio di ipoglicemia, rispetto alla terapia insulinica basal-bolus. Le formulazioni prevedono una monosomministrazione giornaliera, ma lo sviluppo di una terapia di combinazione settimanale in un’unica iniezione potrebbe contribuire a semplificare il trattamento del diabete tipo 2 (DT2) con potenziali risvolti positivi anche sull’aderenza terapeutica.
La combinazione a dose fissa di insulina icodec e semaglutide (IcoSema) è una terapia combinata a somministrazione settimanale di insulina basale icodec e dell’analogo del GLP-1 semaglutide. Entrambe le molecole sono già state valutate separatamente nei rispettivi programmi di studio (ONWARDS e SUSTAIN). Con il suo dosaggio monosettimanale e i suoi componenti ben studiati, IcoSema potrebbe offrire un’alternativa promettente alle attuali terapie insuliniche.
Quali sono le nuove evidenze? Lo studio COMBINE 1 ha valutato l’efficacia e la sicurezza di IcoSema settimanale rispetto ad icodec settimanale in 1291 adulti con DT2 non adeguatamente controllato nonostante già in terapia insulinica basale giornaliera (età media 60,6 anni, M/F 62/38%, HbA1c media al basale 8,2% [66 mmol/mol], BMI 29,9 kg/m2, durata media di malattia 15,3 anni). In questo studio, condotto da Chantal Mathieu (Clinical and Experimental Endocrinology, Katholieke Universiteit Leuven, Leuven, Belgio) e colleghi, è stata dimostrata la superiorità di IcoSema rispetto a icodec sul valore di HbA1ce sul peso corporeo (dal basale alla settimana 52), con una riduzione statisticamente significativa degli episodi di ipoglicemia clinicamente significativa (definiti come valori di glicemia <54 mg/dl, confermata da glucometro) o grave (cioè con necessità di assistenza esterna per il recupero) (Tabella 1). Il profilo di sicurezza osservato di IcoSema rifletteva quello dei monocomponenti.
Tabella 1. Principali risultati dello studio COMBINE 1
| IcoSema (n = 646) (variazione stimata media) |
Icodec (n = 645) (variazione stimata media) |
Differenza stimata fra trattamenti |
p | |
|
Variazione HbA1c |
-1,55 [0,03]; |
-0,89 [0,03]; |
-0,66 (da -0,76 a -0,57); -7,3 (da -8,3 a -6,2) |
<0,0001 |
|
Variazione ponderale (0-52 settimane) kg [SE] (IC 95%) |
-3,70 [0,2] |
+1,89 [0,2] | -5,59 (da -6,14 a -5,04) | <0,0001 |
|
Ipoglicemia (0-57 settimane) – episodi/persona/anno di esposizione |
0,14 | 0,63 | 0,22 (0,14-0,36) |
<0,0001 |
Lo studio COMBINE 3, condotto da Liana K Billings (Dept. of Medicine, Endeavor Health/NorthShore Hospitals, and University of Chicago Pritzker School of Medicine, Skokie, IL, USA) e colleghi, ha invece valutato l’efficacia e la sicurezza di IcoSema somministrata una volta a settimana rispetto alla terapia insulinica secondo schema basal-bolus (BB) (insulina glargine 100 U giornaliera + due-quattro boli giornalieri di insulina aspart) in 679 pazienti adulti con DT2 non adeguatamente controllato con insulina basale giornaliera (età media 59,6 anni, M/F 59/41%, HbA1c media al basale 8,3% [67 mmol/mol], BMI 30,4 kg/m2, durata media di malattia 14,4 anni). Lo studio COMBINE 3 ha dimostrato che, rispetto al BB, IcoSema ha ottenuto una riduzione non inferiore dell’HbA1c e si è dimostrata superiore per quanto riguarda la variazione ponderale, la dose totale settimanale di insulina e dei tassi di ipoglicemia clinicamente significativa o grave (Tabella 2).
Tabella 2. Principali risultati dello studio COMBINE 3
| IcoSema (n = 340) (variazione stimata media) |
BB (n = 399) (variazione stimata media) |
Differenza stimata fra trattamenti |
p | |
|
Variazione HbA1c (0-52 settimane) %; mmol/mol [SE] (IC 95%) |
-1,47 [0,05]; -16,0 [0,6] |
-1,40 [0,06]; -15,3 [0,7] |
-0,06 (da -0,22 a 0.09); -0,70 (da -2,39 a 0,99) |
<0,0001* |
|
Variazione ponderale |
-3,56 [0,29] |
+3,16 [0,32] | -6,72 (da -7,58 a -5,86) |
<0,0001 |
|
Dose totale di insulina settimanale (50-52 settimane) [SE] (IC 95%) |
196 | 466 | -270 (da -303 a -236) | <0,0001 |
|
Ipoglicemia (0-57 settimane) – episodi/persona/anno di esposizione |
0,21 | 2,23 | 0,12 (0,08-0,17) | <0,0001 |
*per la non inferiorità.
Commento e spunti per la pratica clinica. Gli studi COMBINE 1 e 3 dimostrano che, in adulti con DT2 non adeguatamente controllato con insulina basale, IcoSema è superiore a icodec basale una volta a settimana e non è inferiore alla terapia insulinica BB in termini di variazione dell’HbA1c dal basale alla settimana 52. La superiorità di IcoSema rispetto a icodec e rispetto alla terapia BB è stata confermata (anche) per quanto riguarda la variazione ponderale e per il tasso di ipoglicemia combinata clinicamente significativa o grave.
Tali risultati dimostrano che questa terapia di combinazione consente l’intensificazione del trattamento nelle persone con DT2 non adeguatamente controllato con insulina basale giornaliera senza aumentare il rischio di aumento di peso o ipoglicemia e non aumentando o riducendo il carico di iniezioni (52 iniezioni/anno sia per icodec che per IcoSema vs 365 iniezioni/anno per le basali giornaliere; 52 iniezioni/anno vs 1460 iniezioni/anno in caso terapia BB, ipotizzando fino a tre boli/die).
Nel complesso, IcoSema rappresenterà nel prossimo futuro un’opzione per l’intensificazione della terapia insulinica negli adulti con DT2, riducendo le preoccupazioni relative a ipoglicemia e aumento ponderale e riducendo il carico di iniezioni annuali, rispetto alle terapie attualmente disponibili.
Studio COMBINE 1: leggi l’abstract
Studio COMBINE 2: leggi l’abstract
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