Amycretin, un nuovo agonista unimolecolare dei recettori GLP-1 e amilina somministrato per via sottocutanea: risultati di uno studio randomizzato controllato di fase 1b/2a
Punti chiave
Domanda: Amycretin, un nuovo agonista unimolecolare dei recettori per il GLP-1 e per l’amilina, è sicuro, ben tollerato e ha effetto positivo sul peso corporeo in pazienti sovrappeso o obesi?
Risultati: Nelle persone in sovrappeso o obese, l’amycretin sottocutaneo una volta a settimana, fino alla dose di 60 mg, ha mostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità coerente con gli agonisti GLP-1 e l’amilina. Sebbene sia stata riportata un’alta frequenza di eventi gastrointestinali, i tassi erano simili a quelli osservati negli studi di fase iniziale di queste molecole. Dopo 36 settimane, il trattamento ha ridotto il peso corporeo del 24% rispetto a una riduzione dell’1% con placebo.
Significato: Lo studio di fase 1b/2a sull’amycretin segna un passo avanti significativo nella ricerca di nuove soluzioni per l’obesità e il sovrappeso. I risultati preliminari sono decisamente promettenti e aprono la strada a nuove analisi esplorative anche nell’ambito del diabete tipo 2.
8 luglio 2025 (Gruppo ComunicAzione) – A cura di Francesco Fasulo
Che cosa si sa già? Gli agonisti del recettore GLP-1 e l’agonismo combinato del recettore polipeptidico insulinotropico glucosio-dipendente e del recettore GLP-1 hanno migliorato le opzioni di trattamento per le persone con obesità, consentendo riduzioni clinicamente significative del peso corporeo, nonché riduzioni del rischio cardiovascolare e miglioramenti dei sintomi associati all’insufficienza cardiaca, all’osteoartrosi del ginocchio e all’apnea ostruttiva del sonno. Nonostante tale progresso, molti individui con obesità e diabete tipo 2 non raggiungono gli obiettivi di riduzione ponderale o glicemici. Ciò potrebbe essere in parte dovuto ai molteplici sistemi di compenso fisiologici, prevalentemente localizzati nel sistema nervoso centrale, che integrano continuamente le informazioni sullo stato energetico del corpo per modulare la sazietà, la fame, il comportamento alimentare edonico e l’equilibrio energetico generale. Inoltre, mantenere la riduzione del peso a lungo termine è più difficile, e se ne osserva tipicamente un recupero. Superare i meccanismi omeostatici ed edonici che ostacolano la riduzione ponderale e ne promuovono poi il recupero è quindi essenziale per una gestione sostenibile del peso.
Quali sono le nuove evidenze? Nello studio randomizzato, controllato con placebo, di fase 1b/2a, pubblicato su Lancet da Kirsten Dahl (Novo Nordisk, Måløv, Danimarca) e colleghi sono state valutate la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e gli effetti sul peso corporeo dell’iniezione sottocutanea di amycretin, in partecipanti di età compresa tra i 18 e i 55 anni, con sovrappeso od obesità (BMI 27-39,9 kg/m2).
Lo studio si è svolto presso un singolo centro di ricerca clinica a San Antonio, TX, USA. I partecipanti sono stati assegnati casualmente a ricevere amycretin o placebo. Partecipanti e ricercatori erano “ciechi” rispetto all’assegnazione del prodotto in studio. Lo studio era composto da cinque parti o fasi: parte A (dose singola crescente); parte B (dose multipla crescente [MAD, multiple ascending dose] – escalation della dose), con amycretin una volta a settimana aumentato da 0,3 a 60 mg per una durata totale del trattamento di 36 settimane; parti C, D ed E (MAD – risposta alla dose), amycretin una volta a settimana aumentato da 0,3 mg fino a dosi di mantenimento di 20 mg per una durata totale del trattamento di 36 settimane, 5 mg per un totale di 28 settimane o 1,25 mg per un totale di 20 settimane (dose di mantenimento sostenuta per le ultime 12 settimane). L’endpoint primario era il numero di eventi avversi emergenti dal trattamento misurati dall’inizio alla fine dello studio (parti A-E). Gli endpoint secondari erano l’area sotto la curva concentrazione-tempo plasmatica, la concentrazione plasmatica massima e la variazione ponderale relativa rispetto al basale. L’insieme di analisi sulla sicurezza comprendeva tutti i partecipanti esposti al trattamento, e l’insieme di analisi completo comprendeva tutti i partecipanti assegnati casualmente.
In merito ai risultati dello studio, 125 partecipanti sono stati assegnati casualmente ad amycretin (n = 101) o placebo (n = 24). Il peso corporeo medio al basale era di 88,3-99,1 kg nelle parti B-E. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni erano gastrointestinali, e la maggior parte di essi erano di gravità da lieve a moderata e si sono risolti entro la fine dello studio. Un gran numero di partecipanti si è ritirato dallo studio, con un’alta percentuale di interruzioni dovute a ragioni non correlate agli eventi avversi emergenti dal trattamento. La variazione ponderale media stimata rispetto al basale è stata significativamente (parti A-D: p <0,0001; parte E: p = 0,0003) maggiore con amycretin rispetto al placebo nella parte B (60 mg, -24,3 vs –1,1%; settimana 36), parte C (20 mg, -22,0 vs 1,9%; settimana 36), parte D (5 mg, -16,2 vs 2,3%; settimana 28) e parte E (1,25 mg, -9,7 vs 2,0%; settimana 20).
Commento. La forza di amycretin risiede nel suo meccanismo d’azione multitarget. A differenza di molti farmaci attuali che agiscono su un singolo recettore (come i soli agonisti GLP-1), amycretin combina l’azione sul recettore GLP-1 con quella sul recettore dell’amilina. Tale sinergia è cruciale:
- il GLP-1 è noto per promuovere la sazietà, rallentare lo svuotamento gastrico e migliorare il controllo glicemico;
- l’amilina, un ormone cosecretato con l’insulina, contribuisce ulteriormente a ridurre l’appetito e l’assunzione di cibo, aumentando la sazietà e migliorando la sensibilità all’insulina.
Questa “doppia azione” potrebbe spiegare la superiore efficacia osservata nel calo ponderale rispetto ad altri trattamenti. L’introduzione di un agonista unimolecolare che lega al contempo più recettori semplifica la somministrazione rispetto a combinazioni di farmaci separati, potenzialmente migliorando l’aderenza terapeutica del paziente.
I dati sulla perdita di peso sono il punto di forza più eclatante di questo studio. Una riduzione ponderale media fino al 24,3% a 36 settimane (con la dose da 60 mg) è un risultato eccezionale per uno studio di fase così precoce. Tale dato è significativamente superiore a quanto tipicamente osservato con i singoli agonisti GLP-1 e persino con alcune delle combinazioni più recenti. Le riduzioni significative osservate anche con dosi inferiori (es. -22,0% con 20 mg a 36 settimane) indicano una robusta risposta dose-dipendente. È importante notare che la riduzione del peso è continuata durante il periodo di trattamento, “senza segni di raggiungimento di un plateau o nadir”, suggerendo che gli effetti potrebbero persistere o addirittura migliorare con un trattamento più prolungato, un aspetto che sarà approfondito negli studi di fase successiva.
Tuttavia, un aspetto che merita attenzione è l’alto tasso di ritiro dallo studio (33%), con il 59% delle interruzioni attribuito a ragioni non correlate agli eventi avversi del trattamento (come il ritiro del consenso o l’uso di droghe ricreative). Sebbene ciò non indichi direttamente un problema di sicurezza del farmaco, un elevato tasso di abbandono può complicare l’analisi dei dati a lungo termine e sollevare interrogativi sulla sostenibilità dell’aderenza in contesti reali. Studi futuri dovranno indagare a fondo le motivazioni di tali ritiri per ottimizzare il design e la gestione dei trial.
Sintesi e spunti per la pratica clinica. In merito alle prospettive future e all’impatto clinico, questo studio di fase 1b/2a fornisce una solida base per il proseguimento dello sviluppo clinico di amycretin. I risultati suggeriscono che il farmaco ha il potenziale di offrire non solo un’opzione terapeutica estremamente efficace per il calo ponderale, ma anche – data la sua azione sui recettori GLP-1 e amilina – di migliorare il controllo glicemico e altri marcatori metabolici, come suggerito dalle “osservazioni esplorative” su glicemia a digiuno ed emoglobina glicata.
L’attuale studio di fase 2 (NCT06542874) in pazienti con diabete tipo 2 e sovrappeso/obesità sarà crucialeper confermare tali benefici e per definire il posizionamento di amycretin rispetto alle terapie esistenti. Se i risultati continueranno a essere incoraggianti, amycretin potrebbe rappresentare un cambio di paradigma nel trattamento dell’obesità e delle comorbilità correlate.
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