Orforglipron, un nuovo studio sul trattamento orale dell’obesità per l’agonista del recettore del GLP-1
Punti chiave
Domanda: Orforglipron – un GLP-1 RA a piccola molecola, non peptidico, per uso orale – agisce sull’obesità? E quanto?
Risultati: Negli adulti con obesità non associata a diabete, il trattamento di 72 settimane con orforglipron ha portato a riduzioni significativamente maggiori del peso corporeo rispetto al placebo. Gli eventi avversi sono stati coerenti con quelli di altri GLP-1 RA.
Significato: Lo studio dimostra che un nuovo GLP-1 RA, assimilabile per via orale, può mitigare gli effetti avversi delle già note terapie iniettive pur mantenendone le proprietà benefiche. Gli agenti orali sono suscettibili di più facile stoccaggio, distribuzione e amministrazione. Inoltre, molti pazienti li preferiscono. Tali vantaggi possono aumentare l’accesso alle terapie basate su GLP1-RA.
7 ottobre 2025 (Gruppo ComunicAzione) – A cura di Raffaele D’Arco
CHE COSA SI SA GIÀ? Il sovrappeso e l’obesità colpiscono oltre 2,5 miliardi di persone in tutto il mondo e aumentano il rischio di complicanze per la salute. L’assistenza a lungo termine per le persone con obesità richiede un approccio multiforme con opzioni di trattamento sicure, durevoli e accessibili. Le linee-guida cliniche raccomandano il trattamento farmacologico per la gestione delle persone con obesità, ma in alcuni casi anche per coloro in sovrappeso. Ad esempio, gli agonisti recettoriali del GPL-1 (GLP-1 RA) per via iniettiva hanno mostrato una buona efficacia per il trattamento di tali condizioni, indipendentemente dalla presenza di diabete. In particolare, le terapie settimanali iniettabili a base di incretine a lunga durata di azione, come semaglutide e tirzepatide, hanno portato a una riduzione ponderale media rispettivamente del 15 e del 20% circa, rispettivamente. Una riduzione ponderale ≥10% è infatti una soglia terapeutica riconosciuta e correla con significativi benefici cardiometabolici.
Orforglipron è un GLP-1 RA a piccola molecola, non peptidico, progettato per una sola somministrazione orale al giorno, senza restrizioni sull’assunzione di cibo o liquidi. Il farmaco è in fase di sviluppo clinico per l’obesità e per il diabete tipo 2, per l’ipertensione, l’osteoartrite e l’apnea ostruttiva del sonno.
QUALI SONO LE NUOVE EVIDENZE? In uno studio di fase 3, multinazionale, recentemente pubblicato sul NEJMda Sean Wharton (McMaster University, Hamilton, ON, Canada; York University, Toronto; e Wharton Weight Management Clinic, Burlington, ON, Canada) e colleghi, sono stati confrontati tre dosaggi di orforglipron, con assunzione giornaliera (6, 12 e 36 mg), rispetto al placebo e in aggiunta a una dieta sana e all’attività fisica, in 3127 persone con obesità senza diabete.
Dopo 72 settimane di trattamento, tutti i soggetti nei gruppi di orforglipron hanno avuto una significativa riduzione ponderale dipendente dalla dose assunta. I pazienti che hanno ricevuto la dose più alta di orforglipron hanno avuto una riduzione ponderale media dell’11,2%; più di un terzo ha avuto una riduzione di almeno il 15% e quasi un quinto ha avuto una riduzione di almeno il 20%. Rispetto al placebo, il trattamento con orforglipron ha migliorato tutti i biomarcatori cardiometabolici misurati.
SINTESI DEI RISULTATI E COMMENTO. I criteri di inclusione nello studio prevedevano: età adulta, BMI di almeno 30 kg/m2 o tra 27 e 30 con almeno una complicazione correlata all’obesità (come ipertensione, dislipidemia, malattie cardiovascolari o apnea ostruttiva del sonno). I criteri di esclusione comprendevano invece diagnosi di diabete e un cambiamento ponderale (aumento o perdita) di oltre 5 kg entro 90 giorni prima dello screening. Un limite massimo di 70% di iscrizione per le donne, probabilmente più motivate ad ottenere il calo ponderale, ha assicurato un adeguato bilanciamento dei due sessi all’interno del campione.
I pazienti che hanno ricevuto orforglipron hanno riportato una riduzione ponderale media fino all’11,2% rispetto al basale e tali riduzioni sono state associate a miglioramenti nella pressione arteriosa sistolica e diastolica, nonché nei livelli di lipidi, glicemia e proteina C-reattiva. Sebbene le differenze nel design e nella popolazione precludano i confronti diretti, tali miglioramenti cardiometabolici sono stati simili a quelli riportati con semaglutide orale e iniettabile negli studi sull’obesità.
Anche la sicurezza e la tollerabilità osservate sono in linea con quanto già evidenziato dagli studi precedenti su molecole iniettive.
I limiti dello studio includono la mancanza di confronto diretto con i farmaci per la gestione dell’obesità attualmente approvati, l’uso di cutoff per i criteri di inclusione del BMI che sono stati sviluppati nelle popolazioni bianche e che escludono i pazienti con valori di BMI inferiori che possono, comunque, ugualmente avere rischi correlati all’adiposità.
Viceversa, il punto di forza dello studio è rappresentato dall’inclusione di una popolazione molto diversificata e numerosa, proveniente da nove paesi in quattro continenti e comprendente oltre il 35% di uomini.
LEGGI E SCARICA L’ARTICOLO ORGINALE: N Engl J Med 2025 Sep 16. Online ahead of print
AMD segnala articoli della letteratura internazionale la cui rilevanza e significato clinico restano aperti alla discussione scientifica e al giudizio critico individuale. Opinioni, riflessioni e commenti da parte degli autori degli articoli proposti non riflettono quindi posizioni ufficiali dell’Associazione Medici Diabetologi.