Medicina di precisione con i GLP-1 RA nelle persone con diabete tipo 2: approfondimenti attuali e prospettive future
Punti chiave
Domanda: Possiamo immaginare una terapia con GLP-1 RA cucita su misura per le persone con diabete? Quali fattori clinici e biologici permettono di prevedere la risposta individuale ai GLP-1 RA nelle persone con DT2?
Risultati: Una recente revisione della letteratura ha esplorato l’eterogeneità degli effetti dei GLP-1 RA nel DT2, concentrando l’attenzione sui fattori clinici e genetici che possono influenzare in modo incisivo i risultati terapeutici. È stata evidenziata anche la potenzialità di alcuni modelli predittivi nell’integrare i dati clinici di routine con la scelta di un trattamento personalizzato, confrontando i GLP-1 RA con altre importanti classi di farmaci per il DT2. Dai dati disponibili è emerso che la risposta individuale ai GLP-1 RA può essere parzialmente prevista usando fattori clinici consolidati (HbA1c, BMI, funzione β‑cellulare, genere), mentre la genetica e i modelli predittivi aggiungono informazioni interessanti, ma devono ancora essere implementati.
Significato: La personalizzazione della scelta terapeutica in una patologia multifattoriale e diffusa, come il DT2, rappresenta un’importante sfida per la ricerca attuale e futura e sottende importanti implicazioni cliniche (potenziale miglioramento degli effetti e dell’aderenza ai trattamenti) e sociosanitarie (migliore allocazione delle svariate terapie e degli investimenti). La revisione propone un punto di partenza per futuri sviluppi.
10 febbraio 2026 (Gruppo ComunicAzione) – A cura di Raffaele D’Arco
CHE COSA SI SA GIÀ? La medicina di precisione per la cura del diabete è un aiuto per poter prendere decisioni cliniche più accurate, fornendo trattamenti più sicuri ed efficaci e migliorando l’efficienza e i costi sanitari, sulla base di evidenze scientifiche. L’obiettivo è di superare le strategie di trattamento standard mirando a opzioni di trattamento efficaci per specifici sottogruppi di popolazioni che condividono caratteristiche cliniche e biologiche significative.
In questo percorso, il primo passo è l’identificazione di un robusto effetto di eterogeneità del trattamento, mentre successivamente occorre stabilire se tale eterogeneità sia sufficiente per prevedere differenze clinicamente significative nei benefici e nei danni a livello individuale o di sottogruppo.
Inoltre, nel caso del diabete tipo 2 (DT2), il trattamento di precisione dovrebbe considerare tutte le opzioni di cura disponibili e predire quali di esse potrebbero essere le migliori per un individuo o per un sottogruppo in base a uno specifico target (iper- o ipoglicemia, peso) e a risultati a lungo termine, come eventi cardiovascolari o renali.
I GLP-1 RA sono una classe terapeutica il cui uso è consolidato e ampiamente diffuso nel DT2, per via dei numerosi benefici su controllo glicemico, calo ponderale, riduzione del rischio cardiovascolare, protezione renale. Negli ultimi vent’anni sono state realizzate formulazioni iniettive e poi orali, con diversa durata di azione e con un ampliamento delle indicazioni d’uso, aumentando le opzioni di scelta terapeutica.
Nella revisione della letteratura – recentemente pubblicata da Pedro Cardoso (Clinical and Biomedical Sciences, Royal Devon & Exeter Hospital, University of Exeter Medical School, Exeter, UK) e colleghi sul Journal of Clinical Investigation– sono stati considerati i farmaci GLP-1 RA attualmente disponibili nella pratica clinica tra cui: semaglutide, dulaglutide, liraglutide ed exenatide, così come il doppio agonista GLP-1/GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor agonist) tirzepatide.
QUALI SONO LE NUOVE EVIDENZE? La revisione conferma l’efficacia generalizzata e la sicurezza dei GLP-1 RA come categoria, ma al contempo studia l’eterogeneità di effetto fra diversi trattamenti su di uno stesso parametro o di uno stesso trattamento su sottogruppi di individui con caratteristiche cliniche differenti. Ad esempio, tirzepatide riporta riduzioni dei valori di HbA1c (-2,1% nelle casistiche migliori) e di peso corporeo generalmente maggiori rispetto ai GLP-1 RA, sebbene non siano disponibili confronti diretti con ogni singolo agonista del GLP-1. La stessa tirzepatide induce un calo ponderale >15% del basale soltanto in alcuni soggetti e non in tutti i casi trattati.
Concettualmente, gli autori pongono una distinzione chiara tra variabilità (dispersione naturale dei risultati) e vera eterogeneità di trattamento (differenze sistematiche fra sottogruppi). Tale distinzione è fondamentale per realizzare la pratica medica di precisione.
Sono così stati identificati i fattori clinici con reale potere predittivo sulla risposta ai trattamenti:
- la funzione β‑cellulare residua come predittore chiave della risposta glicemica,
- il BMI e il sesso come predittori del calo ponderale,
- l’età e la durata del diabete che influenzano l’efficacia generale del farmaco.
Inoltre, sono stati analizzati gli effetti dei trattamenti sulle complicanze croniche del diabete, come eventi cardiovascolari maggiori (ridotti del 13%, sebbene i farmaci SGLT2i possano determinare una riduzione fino al 37% degli eventi di scompenso cardiaco) ed eventi renali, ma anche i tassi di interruzione (maggiori per semaglutide con un OR di 2,61).
I dati della genetica sono molto promettenti, ma non ancora utilizzabili nella pratica clinica. Ad esempio, uno studio incluso nella revisione di Cardoso e colleghi riconosce che una variante del gene ARRB1 presente nel 4% della popolazione si associa a effetti più forti del previsto (+30%) sulla risposta glicemica. Altri studi suggeriscono che la risposta ai trattamenti con GLP-1 RA sia un tratto moderatamente ereditabile, così come sono state identificate varianti geniche in grado di spiegare una ridotta risposta ai trattamenti (ad esempio, a causa di una ridotta esposizione del recettore per GLP-1). Tuttavia, la maggior parte delle varianti geniche a oggi identificate ha effetti modesti e non sufficienti per poter indirizzare in modo chiaro la scelta terapeutica.
Mancano altresì gli studi su popolazioni non europee, con conseguenti limiti sulla generalizzabilità delle osservazioni. Infine, sono stati valutati diversi modelli predittivi (come il modello a cinque classi di farmaci di Denis et al.) evidenziando come tali strumenti mostrino un forte potenziale verso la personalizzazione della terapia. Tuttavia, la performance è ancora insufficiente per l’uso clinico e mancano modelli per prevedere benefici cardiovascolari e renali.
SINTESI DEI RISULTATI E COMMENTO. La crescente diffusione dei GLP-1 RA nel trattamento del DT2 ha evidenziato un’ampia variabilità individuale nella risposta terapeutica, stimolando l’interesse verso un approccio di medicina di precisione. I dati mostrano che predittori clinici consolidati come l’HbA1c basale, il BMI, la funzione β‑cellulare residua, la durata del diabete e il sesso rappresentano i determinanti più robusti della risposta glicemica e del calo ponderale. Le analisi genetiche identificano varianti potenzialmente associate alla risposta, ma con un impatto ancora insufficiente per guidare decisioni terapeutiche. I primi modelli predittivi mostrano un forte potenziale nel confronto tra classi farmacologiche, ma necessitano di validazione e integrazione con dati real‑world.
Nel complesso, la medicina di precisione applicata ai GLP-1 RA è promettente ma non ancora attuabile. Oggi la personalizzazione della cura si fonda principalmente su caratteristiche fenotipiche, mentre l’integrazione di dati genetici e digitali rappresenta una prospettiva futura per ottimizzare la scelta terapeutica.
LEGGI E SCARICA L’ARTICOLO ORIGINALE: J Clin Invest. 2026;136(2):e194742
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