Associazione causale tra microbiota e sottotipi di diabete tipo 2: un’analisi di randomizzazione mendeliana
Punti chiave
Domanda: Esistono delle relazioni causali tra il microbiota intestinale e i diversi sottotipi di diabete tipo 2 dell’adulto?
Risultati: Una recente analisi di randomizzazione mendeliana ha utilizzato i dati di studi di associazione genomica provenienti da popolazioni europee per spiegare il ruolo causale del microbiota intestinale sui quattro sottotipi di diabete tipo 2: SIDD (severe insulin-deficient diabetes, SIRD (severe insulin-resistant diabetes), MOD (mild obesity-related diabetes) e MARD (mild age-related diabetes). Sono stati identificati sei taxa batterici associati al SIDD, quattro al SIRD e otto al MOD e al MARD. Quattro taxa batterici hanno dimostrato di avere un effetto determinante diretto (Clostridia e Clostridiales protettivi per il MOD, OR 0,57, p = 0,045; Catus e Holdemania predisponenti MOD e SIRD, OR 1,80 e 2,51, p <0,005).
Significato: Lo studio ha evidenziato che tra il microbiota intestinale e i diversi sottotipi di diabete tipo 2 a insorgenza adulta esistono interessanti relazioni causali, ma per la conferma di tali dati sono necessari ulteriori prove di validazione.
8 aprile 2025 (Gruppo ComunicAzione) – A cura di Maria Elena Valera Mora
Che cosa si sa già? Nel 2018, un lavoro pubblicato su Lancet Diabetes Endocrinology da E. Ahlqvist e colleghi, propose un nuovo sistema di classificazione, basato su sei variabili, per stratificare il diabete a insorgenza nell’età adulta, suddividendolo in cinque sottotipi: severe autoimmune diabetes (SAID, comprensivo di DT1 e LADA) e quattro varianti di diabete tipo 2 (DT2): severe insulin-deficient diabetes (SIDD), severe insulin-resistant diabetes (SIRD), mild obesity-related diabetes (MOD) e mild age-related diabetes (MARD).
Tale classificazione, successivamente convalidata da più coorti internazionali, ha rivelato differenze significative nelle manifestazioni cliniche, nelle complicazioni e nella composizione genetica tra i sottotipi.
Il microbiota (MI) umano, composto da circa 40 trilioni di batteri e dal loro genoma, attraverso la produzione di vari metaboliti è implicato nella patogenesi di alcune patologie metaboliche, cardiovascolari e del cancro. Negli ultimi anni molte evidenze sostengono un suo ruolo causale anche nella patogenesi del diabete. I metaboliti microbici intestinali, come gli acidi grassi a catena corta (SCFA, short-chain fatty acids), hanno dimostrato effetti regolatori sull’omeostasi del glucosio e sulla sensibilità all’insulina. Inoltre, studi sperimentali hanno dimostrato che il trapianto di microbiota fecale, associato ai probiotici, può migliorare la tolleranza al glucosio e la resistenza all’insulina.
Specifici microbi intestinali possono contribuire alla resistenza all’insulina, influenzando la permeabilità intestinale e le risposte infiammatorie (causa di SIRD), mentre altri influenzano la funzione delle cellule β attraverso la regolazione degli ormoni correlati alla secrezione di insulina (causa di SIDD), come il peptide-1 simile al glucagone (GLP-1).
La randomizzazione mendeliana (RM) ha permesso di identificare specifiche associazioni causali fra taxa batterici (TB) e i sottotipi del DT2 sfruttando varianti genetiche associate al microbioma e garantendo una robustezza maggiore dei risultati, tale da approfondire le differenze eterogenee fra i sottotipi di diabete e minimizzando i fattori confondenti e di casualità inversa degli studi osservazionali.
Sebbene l’interesse per la relazione tra MI e diabete continui a crescere, la sua associazione con i nuovi sottotipi di DT2 a insorgenza nell’età adulta rimangono inesplorate.
Quali sono le nuove evidenze? In uno studio pubblicato recentemente su BMC Endocrine Disorders da Z. Ruan (Dongzhimen Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Cina) e colleghi è stata effettuata una RM sui dati associazione genomica (GWAS, genome-wide association study) estratti da popolazioni europee. Le prime analisi hanno verificato le associazioni tra MI e quattro sottotipi di DT2 e sono state poi confermate dai dati del DT1 e del GWAS del DT2. Sono state effettuate anche analisi RM bidirezionali ed è stata testata l’eterogeneità e la pleiotropia in tutti i dati.
Associazioni causali significative, distinte da quelle osservate nel DT1, con specifici sottotipi del DT2 sono risultate le seguenti: sei TB associati al SIDD, quattro al SIRD e otto collegati al MOD e al MARD.
Quattro dei sei TB validati nell’analisi del DT2 hanno dimostrato un effetto diretto: Clostridia e Clostridiales (OR = 0,57, p = 0,045) associati a un rischio ridotto di MOD, Catus e Holdemania (OR = 1,80, p = 0,007 e OR = 2,51, p = 0,004) associati a un aumento del rischio di MOD e SIRD.
Tra le analisi non è stata osservata alcuna eterogeneità o pleiotropia significativa.
Commento e spunti per la pratica clinica. Studi di RM precedenti hanno esplorato relazioni causali fra MI e DT2 ma senza esaminare i suoi specifici sottotipi, trascurando così gli effetti eterogenei del microbiota stesso. In questa recente analisi sono emerse importanti e significative associazioni fra i TB a diversi livelli tassonomici (phylum, classe, ordine, famiglia, genere e specie) e i distinti sottotipi di DT2, evidenziando che i microrganismi che condividono lo stesso ramo filogenetico presentano schemi di rischio coerenti fra i sottotipi del diabete.
Tali risultati potrebbero contribuire allo sviluppo di strategie di gestione personalizzata del diabete basate sulla modulazione del MI attraverso la dieta.
BMC Endocr Disord 2025 Mar 24;25(1):79
AMD segnala articoli della letteratura internazionale la cui rilevanza e significato clinico restano aperti alla discussione scientifica e al giudizio critico individuale. Opinioni, riflessioni e commenti da parte degli autori degli articoli proposti non riflettono quindi posizioni ufficiali dell’Associazione Medici Diabetologi.