Autofagia e diabete tipo 1
Punti chiave
Domanda: Un’alterazione dell’autofagia beta-cellulare, già dimostrata nel diabete tipo 2, può concorrere anche alla patogenesi del diabete tipo 1?
Risultati: In questo elegante lavoro gli autori hanno documentato in topi non obesi diabetici e in tessuti pancreatici umani la presenza di disfunzione lisosomiale all’interno delle beta-cellule quale segno di alterazione del processo autofagico.
Significato: L’alterazione dell’autofagia, processo che nel diabete tipo 2 ha dimostrato proteggere la beta cellula dall’apoptosi, potrebbe essere implicata anche nella patogenesi del diabete tipo 1.
A cura di Alessandra Clerico
22 marzo 2021 (Gruppo ComunicAzione) – Nell’ambito della patogenesi del diabete sappiamo che le beta-cellule pancreatiche subiscono un danno, ad esempio, attraverso l’azione delle citochine proinfiammatorie o attraverso l’eccesso di glucosio che causa danno per l’accumulo di specie reattive dell’ossigeno (ROS, reactive oxygen species). Molti ricercatori hanno già dimostrato che l’autofagia beta-cellulare può ridurre le ROS e conseguentemente proteggere dall’apoptosi. Mentre l’alterazione del meccanismo autofagico è stata dimostrata nell’uomo per quanto riguarda il diabete tipo 2, non è altrettanto chiaro se un’alterazione dell’autofagia a livello insulare possa essere implicata nella patogenesi del diabete tipo 1.
Gli autori dello studio pubblicato recentemente su Diabetologia hanno ipotizzato che l’autofagia beta-cellulare sia disfunzionale nel diabete tipo 1 e che vi sia una progressiva perdita di tale funzione nelle fasi precoci dello sviluppo del diabete.
Allo scopo, topi NOR (non obesi resistenti al diabete), topi NOD (non obesi diabetici) e topi NOD non diabetici sono stati suddivisi in due gruppi: un gruppo trattato con iniezione intraperitoneale di clorochina quale induttore di autofagia e un gruppo di controllo non trattato; i topi sono stati quindi sacrificati ed estratto il tessuto pancreatico successivamente incluso in paraffina. Si sono analizzati anche campioni di tessuto pancreatico umano da donatori (34 donatori in tutto: 12 soggetti non diabetici, 12 soggetti con anticorpi positivi e 10 soggetti con diabete tipo 1) provenienti dal Network for Pancreatic Organ Donors with Diabetes (nPOD). Le sezioni di tessuto sono state testate per mezzo di anticorpi contro la proinsulina o l’insulina (quale marcatore della presenza nel campione di beta-cellule), contro la proteina 1 light chain (LC) 3 A/B associata ai microtubuli (LC3 A/B marcatore per autofagosoma), contro la proteina di membrana associata al lisosoma 1 (LAMP1 marcatore per lisosoma) e contro la proteina p62 (proteina correlata all’autofagia). L’analisi dei campioni è avvenuta attraverso l’immunofluorescenza indiretta e la lettura al microscopio elettronico della struttura beta-cellulare.
Gli autori hanno osservato un incremento del numero degli autofagosomi nelle insule dei topi NOD diabetici (p = 0,008) e un incremento della p62 nelle insule dei topi NOD sia non diabetici sia diabetici rispetto ai topi NOR (p <0,001). Si è osservata anche una riduzione della LC3-LAMP1 nelle insule dei topi NOD diabetici rispetto ai topi NOD non diabetici (p <0,001) e ai topi NOR (p <0,001). Un accumulo clorochino-indotto di autofagosomi nelle insule dei topi NOR (p = 0,003) e non diabetici NOD (p <0,001) ma non nelle insule dei topi diabetici NOD; analogamente, un accumulo di p62 nei topi NOR (p <0,001) ma non nei topi NOD. Inoltre, si è osservata una riduzione significativa di LC3-LAMP1 (p <0,001) e una riduzione di colocalizzazione proinsulina/LAMP1 nelle beta-cellule residue presenti nei campioni pancreatici di donatori con diabete tipo 1 rispetto ai campioni di soggetti non diabetici. L’analisi al microscopio elettronico ha infine rivelato un accumulo nelle beta-cellule di donatori anticorpo-positivi non diabetici di telo-lisosomi con anello denso (p = 0,002), vescicole intracellulari che si accumulano in caso di stress ossidativo e che contengono scarti “indigeriti” di proteine lipidi e zuccheri.
Gli autori dello studio hanno concluso che nelle beta-cellule dei soggetti affetti da diabete tipo 1 vi è evidenza di una alterazione dei processi di macroautofagia/crinofagia; nei soggetti senza il diabete ma con soli anticorpi positivi vi è un accumulo di telo-lisosomi a dimostrazione di un contenuto lisosomiale già alterato che potrebbe essere associato a una loro disfunzione temporalmente precedente la fase di iperglicemia clinica. Analogamente, un’alterazione della macroautofagia è presente nei topi NOD diabetici.
In conclusione, gli autori dello studio hanno dimostrato che i processi di autofagia e crinofagia delle cellule beta sono compromessi nel diabete di tipo 1 umano. Questi risultati hanno potenziali implicazioni cliniche per la prevenzione del diabete di tipo 1 e, se confermati da ulteriori studi, potrebbero fornire informazioni importanti su possibili target terapeutici futuri.
Diabetologia 2021 Apr;64(4):865-77
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