Con gli agonisti recettoriali duplici e triplici si moltiplicano i benefici: nuovi dati su MASLD e MASH
Punti chiave
Domanda: I nuovi agonisti recettoriali possono rappresentare una prospettiva terapeutica per le epatopatie su base metabolica (malattia epatica associata a disfunzione metabolica e steatoepatite)?
Risultati: In studi di fase 2, survodutide (agonista birecettoriale GCG/GLP-1) e tirzepatide (agonista birecettoriale GIP/GLP-1) hanno dimostrato di migliorare in modo significativo la malattia epatica associata a disfunzione metabolica in almeno nella metà dei partecipanti (con minime variazioni di effetto in relazione al dosaggio utilizzato) rispetto al placebo, riducendo il grasso epatico e la fibrosi. Un’analisi secondaria su retatrutide ha riportato proprietà benefiche sulla steatosi epatica per il dosaggio da 8 mg.
Significato: Tre farmaci (survodutide, tirzepatide e retatrutide) hanno dimostrato in studi di fase 2 un effetto benefico sulla malattia epatica associata a malattia metabolica e sulla steatoepatite per le quali, attualmente, sono scarse le possibilità di trattamento mirato. Sebbene siano necessarie ulteriori conferme su casistiche più ampie, i primi risultati sono promettenti.
A cura di Alessandro Mattina e Marina Valenzano
6 settembre 2024 (Una collaborazione fra gruppo Giovani e gruppo ComunicAzione) – A giugno 2024 sono stati pubblicati i risultati di due importanti trial di fase 2 per il trattamento della steatoepatite associata a disfunzioni metaboliche (MASH, metabolic dysfunction-associated steatohepatitis) (1,2). Questi studi hanno coinvolto due dual-agonist, la survodutide, un agonista dei recettori del glucagone (GCG, dual agonist of glucagon) e del glucagon-like peptide-1 (GLP-1), e la tirzepatide, il noto agonista dei recettori del polipeptide insulinotropico dipendente dal glucosio (GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide) e del GLP-1. Questi studi si aggiungono alla recente analisi secondaria (aprile 2024) di un terzo trial di fase 2 sull’effetto di retatrutide, un triple-agonist che agisce sui recettori GIP/GLP-1/GCG (3).
I tre agonisti plurirecettoriali rappresentano il presente e il futuro del trattamento del diabete: si tratta di molecole che già conosciamo o che stiamo iniziando a scoprire, con benefici che vanno ben oltre il semplice controllo glicometabolico. L’interesse per la patologia epatica metabolica è in crescita e finalmente iniziano a emergere strumenti utili per contrastarla e prevenire la sua progressione verso la cirrosi e l’aumentato rischio di carcinoma epatico. Infatti, la malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD, metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease) e la MASH sono strettamente associate al diabete tipo 2 e all’obesità, condividendo con queste condizioni alcuni aspetti patogenetici.
I trial realizzati avevano tutti disegno multicentrico, in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo. L’obiettivo e l’endpoint primario degli studi su survodutide e tirzepatide (SYNERGY-NASH) erano simili: la risoluzione della MASH senza peggioramento della fibrosi.
Per survodutide, il miglioramento della MASH è stato osservato nel 47% dei partecipanti trattati al dosaggio di 2,4 mg, nel 62% con 4,8 mg e nel 43% con 6,0 mg, rispetto al 14% del gruppo placebo (p <0,001). Inoltre, è stata registrata un’importante riduzione del contenuto di grasso epatico e di fibrosi nei gruppi survodutide rispetto al gruppo placebo.
Nel SYNERGY-NASH, tirzepatide ha mostrato una risoluzione della MASH senza peggioramento della fibrosi nel 44% del gruppo 5 mg, nel 56% del gruppo 10 mg e nel 62% del gruppo 15 mg contro il 10% del gruppo placebo (p <0,001). Anche in questo studio vi è stato un importante miglioramento della fibrosi epatica di almeno 1 punto (il 50% circa rispetto al 30% del gruppo placebo).
Nel terzo studio è stato valutato l’effetto di retatrutide su una popolazione di pazienti con MASLD con un focus sulla riduzione del grasso epatico come indicatore di efficacia (3). Dopo 24 settimane, oltre l’85% dei partecipanti trattati con la dose più alta di retatrutide (8 mg) ha visto una risoluzione della steatosi epatica. Tali risultati si sono rivelati significativamente correlati alle variazioni del peso corporeo, del grasso addominale e di alcuni marker di sensibilità insulinica e metabolismo lipidico.
Tutti e tre i farmaci hanno mostrato un potenziale significativo nel trattamento della MASLD, con miglioramenti sia nel contenuto di grasso epatico che nei marcatori di infiammazione e fibrosi epatica. Tuttavia, survodutide e tirzepatide hanno dimostrato un’efficacia particolarmente promettente nella risoluzione della MASH, con un profilo di sicurezza accettabile. Retatrutide ha ottenuto risultati notevoli nella riduzione del grasso epatico, ma ulteriori studi saranno necessari per confermare la sua efficacia sulla fibrosi epatica.
Gli effetti collaterali gastrointestinali sono stati comuni e spesso dose-dipendenti, ma generalmente ben tollerati. Non sono emersi segnali significativi di problemi di sicurezza gravi per nessuno dei tre farmaci.
Attualmente esiste un solo farmaco approvato per la MASH, il resmetirom, che ha visto la recentissima pubblicazione del suo trial di fase 3 ed è stato autorizzato per la commercializzazione negli USA (4). Tuttavia, l’importanza di questi nuovi farmaci risiede nella loro capacità di affrontare la condizione dismetabolica su più fronti, grazie anche al loro effetto sul peso corporeo e sulla modulazione endocrina pancreatica. Se i risultati di questi studi saranno confermati nei trial di fase 3, potremo presto disporre di più opzioni terapeutiche per trasformare radicalmente la gestione clinica di una malattia molto diffusa.
Bibliografia di riferimento
1. N Engl J Med 2024 Jul 25;391(4):311-9
PubMed
2. N Engl J Med 2024 Jul 25;391(4):299-310
PubMed
3. Nat Med 2024 Jul;30(7):2037-48
PubMed
4. N Engl J Med 2024 Feb 8;390(6):497-509
PubMed
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