Effetti di liraglutide sulla natriuresi in soggetti ipertesi affetti da diabete tipo 2: ha un ruolo il peptide natriuretico atriale?
10 aprile 2015 (Congresso Medico) – I pazienti con diabete tipo 2 (DMT2) hanno un rischio due volte più elevato di sviluppare malattie cardiovascolari e la concomitante presenza di ipertensione arteriosa aumenta ulteriormente tale rischio. Anche una modesta riduzione della pressione artriosa (PA) riduce il rischio di ictus e infarto del miocardio. Per tale motivo, si pone un grande interesse a terapie che, oltre ad agire direttamente sull’omeostasi glicemica, migliorano anche il controllo della PA nei soggetti ipertesi con DMT2.
Tra le varie classi di farmaci antidiabetici, sia gli inibitori del cotrasportatore sodio/glucosio di tipo 2 (SGLT2) sia gli agonisti del recettore per il GLP-1 (GLP-1R) sono associati a una riduzione della PA nei soggetti ipertesi. L’azione antipertensiva degli inibitori SGLT2 sembra essere in gran parte mediata da una maggiore escrezione urinaria di sodio e una maggiore diuresi osmotica. Invece, i meccanismi attraverso i quali gli agonisti di GLP-1R riducano la PA sono meno noti e probabilmente sono correlati al calo ponderale, alla vasodilatazione diretta o indiretta e alla stimolazione della natriuresi.
Sia gli inibitori SGLT2 sia gli agonisti del GLP-1R esercitano i loro effetti glicemici attraverso meccanismi che sono glucosio dipendenti, con conseguente basso rischio di ipoglicemie. Allo stesso modo, entrambe le classi di farmaci riducono la PA attraverso meccanismi che sono meno accentuati nei soggetti normotesi, diminuendo così il rischio di ipotensione associata a tale trattamento. E’ interessante notare che la natriuresi è indotta da entrambe le classi di farmaci attraverso diversi meccanismi. Tali meccanismi sono però ancora controversi e poco noti per quanto riguarda gli agonisti del GLP-1R. Sebbene sia stato evidenziato che l’infusione a breve termine (3 ore) di GLP-1 aumenti la natriuresi in volontari sani e nei maschi obesi insulino-resistenti, non è chiaro se questa azione sia evidente anche con l’attivazione cronica del GLP-1R. Inoltre, la maggior parte degli studi fino ad ora eseguiti hanno spesso una durata molto breve (3-72h). Quindi, le informazioni su come la somministrazione prolungata di agonisti di GLP-1R regoli i meccanismi che portano alla riduzione della PA nei soggetti ipertesi con DMT2 sono ancora limitate.
Recentemente sono stati esaminati i percorsi che collegano GLP-1R e la PA nei topi ipertesi non diabetici. Questi studi hanno dimostrato che diversi agonisti di GLP-1R, tra cui GLP-1 nativo, liraglutide ed exenatide aumentano i livelli plasmatici di peptide natriuretico atriale (ANP), aumentano la natriuresi e riducono la PA in topi con ipertensione angiotensina II-indotta. Con tali premesse, Julie A. Lovshin e coll. (Canada) hanno valutato se la liraglutide aumenta ANP e l’escrezione urinaria di sodio in uno studio prospettico randomizzato, controllato, di crossover, in doppio cieco con placebo, in 20 pazienti ipertesi con DMT2, e i risultati sono stati recentemente pubblicati sulla rivistaDiabetes Care (1).
Sono stati esaminati gli effetti della somministrazione a breve e in 21 giorni di liraglutide sulla concentrazione plasmatica di ANP, l’escrezione urinaria di sodio, la PA ambulatoriale e delle 24 ore e sulla frequenza cardiaca (HR). La liraglutide o il placebo sono stati somministrati per 3 settimane in soggetti ipertesi con DMT2. Gli endpoint comprendevano le variazioni rispetto al basale di ANP, del frammento amino-terminale del peptide natriuretico cerebrale (Nt-proBNP), della BP ambulatoriale e della HR, al basale e oltre 4 ore dopo la somministrazione di una singola dose di liraglutide (0,6 mg) e dopo 21 giorni di liraglutide (titolata a 1,8 mg) rispetto al trattamento con placebo. Allo stesso tempo, veniva eseguito il monitoraggio di BP e HR per 24 ore e la raccolta delle urine delle 24 ore sia al basale sia dopo 21 giorni di trattamento. I livelli plasmatici di ANP non sono cambiati in modo significativo dopo la somministrazione di liraglutide sia nel breve che nel lungo termine. Si è registrato un aumento significativo dell’escrezione urinaria di sodio nelle 24 ore e di notte; tuttavia, la PA sistolica non era significativamente differente nelle 24 ore. Sono stati osservati piccoli ma significativi incrementi della PA diastolica e della HR sia di notte csiahe nelle 24 ore. Il peso corporeo, l’HbA1c e il colesterolo erano più bassi dopo la somministrazione della liraglutide, mentre l’HR è stata transitoriamente aumentata (per un massimo di 4 ore).
In conclusione, la somministrazione di liraglutide prolungata per 3 settimane aumenta l’escrezione urinaria di sodio indipendentemente delle variazioni di ANP o BP nei pazienti ipertesi, in sovrappeso e obesi, affetti da DMT2.
1) Diabetes Care 2015;38:132-9
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