Nuove prospettive sul calo ponderale mediato dalle terapie incretiniche nelle persone con diabete tipo 2: uno studio di metaregressione twin trial
Punti chiave
Domanda: Nelle persone con diabete tipo 2 l’efficacia delle terapie incretino-mimetiche sul calo ponderale è ridotta?
Risultati: È stata condotta un’analisi di metaregressione twin-trial (trial gemelli) confrontando 11 coppie di studi clinicirandomizzati di fase 3 che testavano lo stesso farmaco (semaglutide, liraglutide, semaglutide + cagrilintide, tirzepatide, orforglipron) alla stessa dose e per la medesima durata di trattamento in due diversi gruppi di soggetti: con diabete tipo 2 e con sola obesità. L’endpoint principale era la riduzione ponderale percentuale aggiustata per placebo nei due gruppi. La riduzione ponderale è risultata significativamente minore (-39%) nelle persone con diabete tipo 2 rispetto a quelle senza (pooled ratio: 0,61, IC 95% 0,56-0,67), e le variabili che mostravano un’associazione significativa con la riduzioneponderale – oltre al diabete tipo 2 – erano l’età, il BMI di partenza, il sesso, l’etnia e le comorbilità cardiometaboliche. Dopo aggiustamento per le covariabili l’associazione fra diabete tipo 2 e riduzione ponderale non risultava piùsignificativa (p = 0,93). L’incidenza di nausea è risultata inferiore nella coorte di persone con diabete tipo 2 (-28%),mentre la frequenza degli eventi avversi gravi era sovrapponibile nei due gruppi.
Significato: Sebbene, durante il trattamento con incretino-mimetici, sia stata documentata una minore risposta in termini di calo ponderale nelle persone con diabete tipo 2 rispetto ai soggetti con sola obesità, l’analisi di metaregressione suggerisce che tale differenza non sia attribuibile in modo indipendente alla sola presenza di diabete tipo 2 né a unaridotta tollerabilità farmacologica, ma l’entità del calo ponderale sarebbe influenzata anche dal profilo clinico e cardiometabolico della persona. Pertanto, l’aspettativa del clinico circa il raggiungimento dei target di peso corporeo dovrebbe essere individualizzata sulla base delle caratteristiche cliniche e del carico metabolico del soggetto.
28 aprile 2026 (Gruppo ComunicAzione) – A cura di Giulia Tartaro
CHE COSA SI SA GIÀ? Il diabete tipo 2 (DT2) e l’obesità rappresentano le pandemie del nostro secolo con un crescente impatto sul piano sociosanitario. La riduzione ponderale costituisce un obiettivo di cura fondamentale al fine di interrompere il circolo vizioso di alterazioni fisiopatologiche condivise da entrambe le condizioni (disfunzione B-cellulare, adiposopatia, disregolazione neurormonale): in tale scenario le terapie incretiniche trovano indicazione elettiva in entrambi i contesti clinici.
In letteratura è riportata una minor efficacia dei farmaci incretinici sulla riduzione ponderale nelle persone con DT2. Considerata la compromissione dell’asse incretinico che caratterizza la fisiopatologia del DT2 è lecito ipotizzare una minor efficacia farmacologica in termini di riduzione ponderale in questo gruppo di soggetti, ma al momento tale ipotesi non è stata supportata da evidenze solide.
QUALI SONO LE NUOVE EVIDENZE? I risultati di una recente analisi di metaregressione condotta dal gruppo di studio italiano guidato da Marella Marassi (Unità di Malattie Metaboliche, Dip. di Medicina, Università di Padova) e colleghi sono stati pubblicati sulla rivista Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases.
Disegno dello studio. I ricercatori hanno condotto un’analisi di metaregressione twin-trial (trial gemelli) includendo 21 studi randomizzati controllati di fase 3 che hanno valutato l’efficacia delle terapie incretiniche (liraglutide, semaglutide, tirzepatide, cagrilintide + semaglutide e orforglipron) in termini di riduzione ponderale. Sono state confrontate 11 coppie di studi “gemelli”, ciascuna costituita da un trial condotto in persone con obesità senza DT2 e dal corrispondente studio inpersone con DT2, trattati con la stessa molecola, alla stessa dose e per la medesima durata di trattamento. L’endpoint principale era rappresentato dalla variazione percentuale di riduzione ponderale aggiustata per placebo nei due gruppi. Sono state effettuate analisi di regressione univariata e multivariata, allo scopo di verificare l’associazione tra ifattori clinici e demografici delle popolazioni in studio e la riduzione ponderale. La tollerabilità dei farmaci è stata valutata registrando i tassi di insorgenza di nausea e la sicurezza clinica monitorando la frequenza degli eventi avversi gravi (SAE, serious adverse event).
RISULTATI CHIAVE. Sono così riassumibili:
- Differenza globale fra i due gruppi: pooled ratio gruppo DT2 vs gruppo obesità = 0,61 (IC 95% 0,56-0,67). Le persone con DT2 mostravano una riduzione ponderale inferiore del 39% rispetto a quelli con sola obesità, con una riduzione ponderale specifica inferiore del 4,7%.
- Variabili significativamente associate a minor calo ponderale: DT2 (coefficiente di regressione [β] = 4,702),maggior età media (β = 0,414), etnia caucasica (β = 0,053), ipertensione arteriosa (β = 0,116) e dislipidemia (β =0,121).
- Variabili significativamente associate a maggior calo ponderale: BMI di partenza (β= -1,151) e sesso femminile (β = -0,142).
- Analisi multivariata: associazione fra DT2 e riduzione ponderale dopo aggiustamento per le covariate sesso,ipertensione arteriosa, dislipidemia: β = 0,73 (IC 95% -15,73-17,19; p = 0,93).
- Tollerabilità e sicurezza: i tassi di nausea sono risultati inferiori nel gruppo DT2 (-28%), senza differenze significative nei tassi di SAE fra i due gruppi (nausea pooled ratio = 0,72 [IC 95% 0,62-0,82]; SAE pooled ratio = 1,26 [IC 95% 0,89-1,63]).
Tali risultati suggeriscono che la minore risposta non sia dovuta a una resistenza biologica intrinseca della patologia diabetica, quanto piuttosto a una maggiore complessità clinica delle persone.
LUCI E OMBRE DELLA PUBBLICAZIONE SCIENTIFICA. Va anzitutto ricordato che si tratta della prima analisi sistematica volta a dimostrare il gap di riduzione ponderale nelle persone con DT2 vs soggetti con obesità in corso di terapie incretino-mimetiche.
Nelle analisi di metaregressione sono però stati analizzati dati aggregati provenienti da trial anziché dati provenienti direttamente dai singoli soggetti, come negli studi clinici randomizzati. Nell’analisi qui proposta alcuni dati non eranostati riportati nei trial e gli autori li hanno estrapolati da altri studi condotti con lo stesso farmaco d’interesse in una popolazione comparabile.
Infine, non sono stati considerati tutti i fattori che possono influire sul calo ponderale (livello di educazione, condizioni socioeconomiche, ecc.).
COMMENTO. Lo studio ha confermato che nelle persone con diabete i farmaci incretinici sono meno efficaci sulla riduzione ponderale rispetto a quanto avviene nelle persone con sola obesità (soggetti più giovani e di sesso femminile) e che tale aspetto sembra essere correlato maggiormente alla complessità del loro profilo clinico (maggiore età media, sesso maschile, ipertensione arteriosa, dislipidemia) più che alla minore tollerabilità dei farmaci stessi. I ricercatori sottolineano che i dati non dimostrano conclusivamente l’assenza di un effetto biologico del DT2 sulla resistenza alle terapie incretiniche, rimanendo fondamentale una valutazione complessiva della persona presa in carico e tenendo in considerazione anche l’impatto delle comorbilità sul successo delle terapie.
SPUNTI PER LA PRATICA CLINICA. Nel valutare la possibile risposta delle persone al calo ponderale in corso di terapie a base di incretino-mimetici, i clinici dovrebbero considerare sempre che all’aumentare della complessità del profilo clinico dei soggetti corrisponderà una minor efficacia in termini di perdita di peso corporeo, confermando la necessità di personalizzare i target terapeutici.
LEGGI E SCARICA L’ARTICOLO ORIGINALE: Nutr Metab Cardiovasc Dis 2026 Mar 20:104714. Online ahead of print
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