Esposizione precoce a GLP-1 RA o antidiabetici orali in donne con DT2 in gravidanza e rischio di malformazioni congenite severe
Punti chiave
Domanda: Qual è il potenziale rischio teratogeno dato dall’esposizione periconcezionale a farmaci antidiabetici non insulinici (sulfoniluree, DPP4i, GLP-1 RA e SGLT2i) rispetto al trattamento insulinico?
Risultati: In questo studio di coorte multinazionale su oltre 50.000 donne con diabete tipo 2 in gravidanza e sui loro neonati l’esposizione periconcezionale non intenzionale a farmaci antidiabetici di nuova generazione (e non) è progressivamente aumentata dal 2009 al 2021. Il trattamento con sulfoniluree, DPP4i, GLP-1 RA 1 e SGLT2i, rispetto alla terapia insulinica, non è risultato associato a un incremento del rischio relativo aggiustato di malformazioni congenite severe nei neonati: rispettivamente sulfoniluree: 1,18 (IC 95%, 0,94-1,48), DDP4i: 0,83 (IC 95%, 0,64-1,06), GLP-1 RA: 0,95 (IC 95%, 0,72-1,26), e SGLT2i: 0,98 (IC 95%, 0,65-1,46).
Significato: Un crescente numero di donne è risultato esposto a GLP-1 RA e altri antidiabetici orali per il trattamento del diabete tipo 2 nel periodo periconcezionale. Questo studio fornisce dati iniziali rassicuranti circa la potenziale teratogenicità di tali farmaci, sebbene la conferma da parte di ulteriori studi sia mandatoria.
A cura di Elisabetta Salutini
8 aprile 2024 (Gruppo ComunicAzione) – Il diabete tipo 2 (DT2) colpisce un sempre maggiore numero di donne in età riproduttiva. Nelle donne con DT2 che pianificano (o in cui è già iniziata) una gravidanza, i dati di sicurezza sullo sviluppo fetale dei farmaci antidiabetici non insulinici sono scarsi e vi è quindi la raccomandazione ad impostare un trattamento insulinico. L’uso della metformina nel periodo periconcezionale e in gestazione è divenuto progressivamente più comune, sebbene il dibattito su tale farmaco sia tutt’altro che chiuso. Inoltre, come per le altre categorie di persone con DT2, anche nelle donne in età fertile abbiamo assistito nell’ultimo decennio a un progressivo incremento dell’impiego di GLP-1 RA, SGLT2i e DPP4i e, a causa della mancata programmazione di gravidanza, l’esposizione “non intenzionale” ad antidiabetici diversi da insulina e metformina durante il primo trimestre di gravidanza, sebbene rara, è in aumento.
Lo studio pubblicato su JAMA Internal Medicine è stato condotto dall’International Pregnancy Safety Study (inPreSS) Consortium, una collaborazione fra gruppi di ricerca di vari paesi (Finlandia, Svezia, Norvegia e Islanda, Stati Uniti e Israele), ognuno dei quali ha accesso a registri sanitari con raccolta prospettica dei dati di alta qualità.
La popolazione in studio è rappresentata da donne in gravidanza con DT2 pregravidico e dai relativi neonati, entrambi identificati mediante un algoritmo validato, per il periodo 2009-2021. L’esposizione periconcezionale ai farmaci antidiabetici è stata definita dalla presenza di una o più prescrizioni nei 90 giorni antecedenti l’inizio dell’ultima mestruazione e nei primi 3 mesi di gravidanza. Le pazienti sono state quindi suddivise in gruppi: non esposizione ad antidiabetici, solo metformina, insulina (± metformina), sulfoniluree, DPP4i, GLP-1 RA, SGLT2i. L’analisi è stata limitata al confronto fra pazienti in trattamento con insulina e donne in trattamento con sulfoniluree, DPP4i, GLP-1 RA ed SGLT2i.
Le malformazioni congenite severe e le malformazioni cardiache gravi alla nascita sono state individuate utilizzando i codici amministrativi (diagnosi e procedure).
Sono state identificate 51.826 donne con DT2 pregestazionale, di cui 15.148 trattate con farmaci antidiabetici nel periodo periconcezionale (metformina 7440 [50%]; insulina 5078 [34%]; sulfoniluree 1352 [9%]; DPP4i 687 [4,5%]; GLP-1 RA 938 [6,2%]; SGLT2i 335 [2,2%]). Come atteso, l’impiego degli antidiabetici di nuova generazione è aumentato nel corso degli anni di studio. Inoltre, la prevalenza di obesità e PCOS era più alta nelle pazienti in trattamento con GLP-1 RA; l’ipertensione arteriosa, la malattia cardiovascolare, l’impiego di farmaci antipertensivi e ipolipemizzanti erano tutti maggiori nelle pazienti in trattamento con SGLT2i. Le complicanze del diabete erano più frequenti nella popolazione esposta a insulina o SGLT2i.
La frequenza di malformazioni congenite gravi è risultata pari al 5,28% nei 2584 neonati delle pazienti con DT2. Nei neonati esposti ad antidiabetici non insulinici in fase periconcezionale il rischio relativo aggiustato (RRA) di malformazioni congenite maggiori non è risultato aumentato rispetto ai neonati esposti al trattamento insulinico materno: RRAsulfoniluree: 1,18 (IC 95%, 0,94-1,48); RRADDP4i: 0,83 (IC 95%, 0,64-1,06); RRAGLP-1 RA: 0,95 (IC 95%, 0,72-1,26); e RRASGLT2i: 0,98 (IC 95%, 0,65-1,46). Risultati analoghi sono emersi per quanto concerne le malformazioni cardiache severe così come nell’analisi delle gravidanze con esposizione limitata al primo trimestre di gravidanza (e non nell’intero periodo periconcezionale).
Commento
L’impiego di farmaci antidiabetici per il trattamento del DT2 in donne in età fertile è in aumento nel mondo, anche a causa dell’epidemia di obesità che richiede l’impiego prioritario di terapie a impatto positivo sul peso corporeo. La programmazione della gravidanza nel DT2 è ancora inadeguata e basata su obiettivi non facilmente conciliabili: da una parte il calo ponderale e dall’altra l’ottimizzazione del compenso glicemico con l’impiego di farmaci sicuri per il feto (in primis l’insulina). Sebbene questo studio abbia trattato dati amministrativi e le stime possano essere imprecise, informazioni crescenti relative all’esposizione non intenzionale a farmaci antidiabetici, soprattutto GLP-1 RA, SGLT2i e DPP4i, in epoca periconcezionale sono auspicabili e preziose, data la carenza di dati di sicurezza per tali classi farmacologiche.
JAMA Intern Med 2024;184(2):144-52
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