Gli studi di estensione dei trial di immunoterapia nel DT1 evidenziano un profilo di sicurezza favorevole
Punti chiave
Domanda: Qual è il profilo di sicurezza a lungo termine delle terapie immunomodulanti nel diabete tipo 1?
Risultati: È di recente pubblicazione uno studio di sicurezza a medio-lungo termine delle immunoterapie nel diabete tipo 1. I partecipanti sono stati arruolati in due studi di monitoraggio, il TN16 LIFT (Long-term Investigative Follow-up in TrialNet), e il T1DES (Type 1 Diabetes Extension Study), derivanti rispettivamente da due grandi trial di immunoterapia nel diabete tipo 1, il TrialNet e l’Immune Tolerance Network, che hanno coinvolto numerose molecole avviate in diversi stadi del diabete tipo 1 per un totale di 14 trial. Il 47% dei soggetti (958 su 2020) ha terminato il monitoraggio; il follow-up dalla somministrazione della terapia attiva o del placebo è variato da ∼0,5 a 15 anni nello studio LIFT e da ∼3,5 a 18 anni nello studio T1DES. Non sono state riscontrate differenze significative fra i partecipanti in trattamento attivo e placebo nella presenza di ipoglicemia (p = 0,31), ospedalizzazioni (p = 0,34), infezioni opportunistiche o gravi (p = 0,76), COVID-19 (p = 0,91), reazioni allergiche (p = 0,74), patologie autoimmuni (p = 0,60), neoplasie (p = 1,00).
Significato: Il primo studio di sicurezza a medio-lungo termine delle immunoterapie nel diabete tipo 1 ha evidenziato dati confortanti, potendo contribuire ad accelerare l’immissione in commercio e la fruibilità di tali terapie emergenti.
4 agosto 2026 (Gruppo ComunicAzione) – A cura di Giulia Tartaro
CHE COSA SI SA GIÀ. Le terapie immunomodulanti per il diabete tipo 1 (DT1) non mirano all’immunosoppressione generalizzata (come nel rigetto da trapianto), potenzialmente gravata da importanti effetti avversi (infezioni severe, tossicità organo-specifiche), ma alla preservazione della funzione beta-cellulare tramite modulazione immunitaria mirata.
I primi tentativi di immunoterapia nel DT1 (ciclosporina, azatioprina + prednisone) erano gravati da tossicità significative, in particolare renale. Negli ultimi anni, la ricerca clinica si è focalizzata su trattamenti più mirati (teplizumab, abatacept, rituximab, ecc.) che hanno mostrato tassi di eventi avversi più contenuti negli studi originali, ma mancavano dati sistematici di follow-up a lungo termine oltre la durata dei trial registrativi.
A questo proposito, gli studi TrialNet e l’Immune Tolerance Network (ITN) hanno coinvolto uno spettro molto ampio di immunoterapie biologiche e antigeniche che è possibile suddividere in terapie che causano una deplezione linfocitaria transitoria (teplizumab, anticorpo monoclonale anti-CD3; rituximab, anticorpo monoclonale anti-CD20; la globulina antitimociti [anti-thymocyte globulin, ATG], da sola o in combinazione con il G-CSF, fattore di stimolazione delle colonie granulocitarie; alefacept, anti CD2 sulle cellule T di memoria) e terapie non depletive(abatacept, bloccante la co-stimolazione delle cellule T; tocilizumab, anticorpo monoclonale antirecettore IL-6; canakinumab, anticorpo monoclonale antiIL-1beta; insulina orale; GAD-alluminio idrossido, vaccino con antigene GAD65 (decarbossilasi dell’acido glutammico), idrossiclorochina; NNC0361-0041, un plasmide di DNA antigene-specifico).
QUALI SONO LE NUOVE EVIDENZE. Un recente studio multicentrico di estensione americano, pubblicato su Diabetes Care da Laura M. Jacobsen (Dept. of Pediatrics and Pathology, Diabetes Institute, College of Medicine, University of Florida, Gainesville, FL; USA) e colleghi, ha valutato l’incidenza degli eventi avversi dopo la conclusione di due grandi trial clinici sull’immunoterapia, il TrialNet e l’ITN appunto. I dati di sicurezza sono stati raccolti da due grandi studi di monitoraggio, il TN16 LIFT (Long-term Investigative Follow-up in TrialNet), con dati raccolti fino al 31 gennaio 2025, e il T1DES (Type 1 Diabetes Extension Study), dal follow-up dell’ITN, con dati raccolti fino al 20 febbraio 2025.
DISEGNO DELLO STUDIO. Al termine dei 14 studi clinici randomizzati derivanti dai network TrialNet e ITN, sia ai partecipanti assegnati al braccio di trattamento attivo sia al placebo è stato proposto l’arruolamento nei protocolli di monitoraggio a lungo termine (LIFT e T1DES)
Nello studio LIFT, i dati di follow-up sono stati raccolti mediante questionari somministrati per via cartacea o per via telefonica, mentre nello studio T1DES gli eventi avversi sono stati valutati nel corso delle visite cliniche.
I principali outcome di sicurezza raccolti sono stati: ipoglicemia, ospedalizzazioni, infezioni, COVID-19, reazioni allergiche, malattie autoimmuni e neoplasie.
RISULTATI. Il 47% dei partecipanti (958 su 2020) ha terminato il monitoraggio a lungo termine dopo la fine degli studi, n = 869 provenienti dallo studio LIFT e n = 89 dallo studio T1DES. 644 partecipanti erano nel braccio attivo di trattamento e 314 nel gruppo placebo. Il 98% (938 di 958) dei soggetti ha risposto ad almeno una domanda clinica. L’età mediana dei partecipanti arruolati al follow-up iniziale era di 15 anni (11-21) e il 59,6% era di sesso maschile.
I soggetti arruolati sono stati seguiti per una mediana di 1,81 anni (0,97-4,12) in terapia attiva e di 1,74 anni (0,65-3,53) in terapia con placebo (p = 0,127). Il tempo totale trascorso dalla somministrazione della terapia attiva o del placebo è variato da ∼0,5 a 15 anni nello studio LIFT e da ∼3,5 a 18 anni nello studio T1DES.
Non sono state riscontrate differenze significative tra i soggetti in trattamento attivo e quelli trattati con placebo nella presenza di:
- episodi di ipoglicemia moderata o severa (p = 0,31)
- ospedalizzazioni (p = 0,34)
- infezioni opportunistiche o gravi (p = 0,76)
- COVID-19 (p = 0,91)
- reazioni allergiche (p = 0,74)
- patologie autoimmuni (p = 0,60)
- neoplasie (p = 1,00).
Dei partecicpanti che hanno risposto al quesito (solo 143), il 4,9% ha riferito di aver avuto un episodio di chetoacidosi diabetica, rispetto allo 0% del braccio placebo (di questo gruppo hanno risposto 66 pazienti) (p = 0,100). Si segnala che un singolo individuo nello studio T1DES ha riportato 6 episodi di chetoacidosi diabetica.
Inoltre, non è stato documentato, nello studio LIFT, nessun aumento del rischio di problemi di fertilità e, in particolare, di aborto spontaneo (p = 0,127), difficoltà nel concepimento (p = 0,549) o malformazioni congenite nei figli dei partecipanti.
I pazienti con follow-up più lungo provenivano dallo studio AbATE (protocollo ITN); si tratta di 12 individui trattati con teplizumab, seguiti per un follow-up mediano di 12,76 anni (range interquartile 7,67-17,85), nei quali non è stato registrato nessun evento avverso statisticamente significativo rispetto ai pazienti in trattamento con placebo.
LUCI E OMBRE DELLA PUBBLICAZIONE. I punti di forza di questa analisi risiedono nel lungo follow-up, che in alcuni casi arriva fino a 15-18 anni dal trattamento, andando a colmare un vuoto evidente in letteratura dove gli studi finora si fermavano ai 3 anni di follow-up. Un altro punto di forza è la numerosità del campione analizzato, che comprende sia soggetti che hanno ricevuto trattamento attivo sia soggetti di controllo.
Tra i limiti dello studio, gli stessi autori segnalano: un possibile bias di selezione (i partecipanti arruolati al monitoraggio non corrispondevano alla totalità degli inclusi nei trial originali), che potrebbe limitare la generalizzabilità dei risultati; l’eterogeneità dei farmaci e delle dosi, che riduce la potenza statistica per singola terapia e può mascherare effetti specifici di un singolo farmaco. Infine, gli eventi avversi e gli esiti erano self-reported, ovvero desunti da questionari e quindi non verificati con revisione di cartelle cliniche, con possibile sottostima o imprecisioni.
COMMENTO E SPUNTI PER LA PRATICA CLINICA. Il lavoro di Jacobsen e colleghi rappresenta il primo studio di monitoraggio di effetti avversi a medio-lungo termine delle terapie immunomodulanti impiegate nella prevenzione/trattamento del DT1. Viste le numerose molecole coinvolte nei trial, tali risultati sono significativi per l’intera classe dei farmaci immunomodulatori. Nella pratica clinica, il principale ostacolo alla prescrizione di tali terapie risiede proprio nei timori sulle potenziali complicanze tardive e lo studio offre una base clinica solida e rassicurante.
Infine, i dati di sicurezza spostano il rapporto rischio-beneficio a netto favore dell’intervento, fornendo alle agenzie regolatorie le garanzie necessarie per agevolare e accelerare l’approvazione di terapie disease-modifying nel DT1.
LEGGI E SCARICA L’ARTICOLO ORIGINALE: Diabetes Care 2026 Aug 1;49(8):1428-33
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