GLP-1 e obesità: quando perdere peso non è più sufficiente…
RISULTATI
La nuova generazione di farmaci basati sul sistema GLP-1 conferma una capacità importante di riduzione del peso corporeo anche nelle persone con sovrappeso/obesità senza diabete. È quanto emerge da una nuova revisione sistematica pubblicata su Annals of Internal Medicine, che aggiorna le evidenze disponibili includendo 38 trial randomizzati e 25.816 partecipanti.
Tra i farmaci già disponibili, la maggiore riduzione ponderale rispetto al placebo arriva al 19,0% con tirzepatide, al 14,8% con semaglutide sottocutanea e al 14,3% con semaglutide orale. I nuovi multiagonisti sembrano spingersi ancora oltre: fino al 23,9% con CangriSema oppure al 22,1% con retatrutide, sulla base degli studi più recenti ma con follow-up più brevi.
Il messaggio, quindi, è forte: la perdita di peso ottenibile con le terapie incretiniche è ormai sostanziale. Ma quanto conta il numero sulla bilancia se non sappiamo da quali distretti corporei dipende?
IL CONTESTO
La domanda alla base della review è semplice ma importante: dopo l’esplosione di nuovi trial, di nuove formulazioni orali e di nuove molecole capaci di interagire su più vie metaboliche, quanto è diventata solida l’evidenza sull’efficacia e sulla sicurezza dei farmaci GLP-1-based nelle persone con sovrappeso/obesità senza diabete?
Gli autori delle review hanno aggiornato una loro precedente revisione sistematica, ricercando su MEDLINE, Embase e Cochrane fino al marzo 2026. Sono stati considerati trial randomizzati con almeno 16 settimane di trattamento.
Lo scenario terapeutico è rapidamente cambiato: oltre alle molecole già disponibili, oggi gli studi comprendono nuove formulazioni orali, dosaggi più elevati, intervalli di somministrazione più lunghi e agonisti multipli.
COSA DICE IL NUOVO STUDIO
Il dato più evidente è la conferma di una progressione dell’efficacia considerando l’insieme di vecchie e nuove molecole e di vecchie e nuove formulazioni.
Fra le terapie disponibili, tirzepatide raggiunge un calo ponderale rispetto al placebo fino al 19%, mentre semaglutide arriva a circa il 14-15%. I nuovi multiagonisti superano ulteriormente tali risultati.
Ma la percentuale di peso perso racconta solo una parte della storia. Con l’aumento dell’efficacia dei farmaci antiobesità, diventa sempre più importante perdere peso preservando al tempo stesso la massa magra e migliorando la composizione corporea.
Uno studio di fase 2 su semaglutide associata a bimagrumab (anticorpo monoclonale umano che blocca i recettori dell’attivina di tipo II, inibendo l’azione di molecole come la miostatina e l’attivina che limitano la crescita muscolare e favoriscono il deposito di grasso) ha riportato i seguenti risultati: con semaglutide da sola, circa il 74% della perdita di peso era attribuibile alla massa grassa; con la combinazione, la quota saliva a circa il 93%, a fronte di una perdita ponderale complessiva maggiore (22,1 vs 15,7%). Questi dati preliminari indicano una possibile evoluzione del paradigma: non misurare soltanto quanto peso perdiamo, ma quale peso perdiamo.
Sul fronte della tollerabilità, gli eventi avversi gastrointestinali rimangono i più frequenti: 76,0% con i farmaci GLP-1-based contro 40,1% con placebo. Le sospensioni per eventi avversi sono risultate contenute (10,7 vs 3,4%), mentre eventi avversi seri e decessi sono rimasti rari.
LIMITI E PUNTI DI FORZA
Il punto di forza è la dimensione: 38 studi clinici randomizzati e oltre 25.000 partecipanti, con un aggiornamento che aggiunge 14 nuovi studi con circa 11.000 persone. La ricerca è stata condotta secondo un protocollo prespecificato e secondo PRISMA 2020.
L’eterogeneità di popolazioni, dosaggi, durata e disegno degli studi ha impedito una sintesi quantitativa complessiva. Inoltre, per molte delle molecole più recenti mancano veri studi testa-a-testa.
Anche la sicurezza a lungo termine resta da definire meglio: nella maggior parte dei trial il follow-up non supera i 2 anni, un periodo potenzialmente insufficiente per identificare eventi rari o tardivi.
SPUNTI PER LA CLINICA
Sebbene l’efficacia delle nuove terapie farmacologiche renda possibile un calo ponderale di oltre il 15-20%, la risposta alla terapia andrebbe integrata con i dati della composizione corporea in cui la perdita di peso si associ prevalentemente alla perdita di massa grassa preservando quella magra nel lungo periodo; i dati ottenuti dai principali trial sono ancora poco solidi e uniformi rispetto a quelli riguardanti la perdita ponderale complessiva.
La sfida, quindi, non sarà soltanto “quanto peso possiamo far perdere?”, ma “come possiamo fare in modo che la perdita di peso significhi soprattutto perdita di grasso, preservando la massa magra e il beneficio clinico nel tempo?”
Questa è la domanda che accompagnerà la prossima sfida della terapia farmacologica dell’obesità.
A cura di Michele Riccio (Gruppo AMD ComunicAzione)
22 settembre 2026
Fonte
Moiz A, Filion KB, Samuels AE, et al. Efficacy and Safety of Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists and Co-agonists for Weight Loss Among Adults Without Diabetes: An Updated Systematic Review. Ann Intern Med. Published online September 1, 2026
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