GLP-1 RA e metformina: nemici o amici? Analisi post hoc degli studi LEADER, STEP 2, SUSTAIN 6 e PIONEER 6 sugli effetti avversi gastrointestinali
Punti chiave
Domanda: L’associazione della metformina alla terapia con GLP-1 RA può favorire la comparsa o aggravare la presenza di effetti collaterali gastrointestinali?
Risultati: Da un’analisi post hoc di quattro trial clinici randomizzati (LEADER, STEP 2, SUSTAIN 6, PIONEER 6) l’assunzione di metformina in concomitanza di GLP-1 RA non ha comportato un aumento di frequenza o gravità nell’incidenza di eventi avversi gastrointestinali in fase di titolazione del farmaco sperimentale. I pazienti non trattati con metformina, invece, hanno riportato un tasso di effetti collaterali e interruzione del farmaco sperimentale o placebo più elevati.
Significato: Nelle terapie di associazione, la metformina non compromette la tollerabilità di una preziosa classe di farmaci come quella dei GLP-1 RA. Al contrario, il rilievo di una precedente intolleranza a metformina può suggerire cautela e necessità di ulteriori indagini.
A cura di Marina Valenzano
27 dicembre 2023 (Gruppo ComunicAzione) – Metformina e agonisti recettoriali del GLP-1 (GLP-1 RA) sono spesso utilizzati in associazione nella terapia del diabete di tipo 2 (DT2) e presentano alcune analogie. Entrambe le classi di farmaci possono infatti indurre effetti collaterali gastrointestinali e per questo motivo si consiglia una titolazione (un aumento graduale della dose) nella fase di avvio del trattamento. Al fine di minimizzare il rischio di eventi avversi, alcuni esperti suggeriscono di sospendere o ridurre la dose di metformina al momento dell’introduzione dei GLP-1 RA. Un’analisi post hoc (condotta a posteriori e quindi non preventivata nel disegno degli studi clinici) recentemente pubblicata su Diabetes Care ha valutato se tale pratica sia veramente necessaria.
L’analisi ha incluso i dati di quattro grandi trial clinici randomizzati (in doppio cieco, in confronto al placebo): LEADER (liraglutide nel trattamento del DT2), STEP 2 (semaglutide nell’obesità complicata da DT2), SUSTAIN 6 (semaglutide settimanale nel DT2) e PIONEER 6 (semaglutide orale nel DT2) per un totale di 16.996 pazienti, di cui il 76% già in cura con metformina (senza randomizzazione). Tutti gli studi scelti prevedevano un periodo di titolazione del GLP-1 RA che è stato oggetto di analisi in quanto ritenuto a maggior rischio di comparsa di effetti indesiderati gastrointestinali (come nausea e vomito).
In tutti gli studi esaminati, i pazienti nel braccio di trattamento con GLP-1 RA hanno riportato un’incidenza maggiore di disturbi digestivi rispetto al placebo, ma questa non è stata aggravata dalla presenza di metformina in terapia. Inoltre, la terapia di associazione non ha portato a una sospensione del farmaco sperimentale, al contrario di quanto osservato nei pazienti che non assumevano metformina (67,4 vs 53% nel LEADER; 28,6 vs 14,6% nello STEP 2 con 1 mg di semaglutide; 37,7 vs 29,8% nel SUSTAIN 6 con semaglutide 0,5 mg; e 50 vs 49,2% nel PIONEER 6).
I risultati dell’analisi devono essere letti con senso critico per quanto riguarda alcuni aspetti epidemiologici e metodologici, ad esempio:
- Le modalità di segnalazione e raccolta dei dati riguardanti gli eventi avversi differiscono nei quattro trial e questo ha un impatto sulla diversa incidenza di effetti collaterali rilevati (inferiori nel LEADER e PIONEER 6).
- L’assenza di una randomizzazione e/o stratificazione iniziale per l’uso di metformina non consente un confronto statistico di significatività tra pazienti in trattamento e non.
- Le popolazioni arruolate presentano caratteristiche anagrafiche, antropometriche e cliniche paragonabili, eccetto che per il dato del filtrato renale, limitante l’utilizzo di metformina (ed infatti lievemente ridotto nei pazienti non in trattamento: 67 vs 83 ml/min/1,73m2 nel LEADER, 61 vs 81 nel SUSTAIN 6 e 62,9 vs 77,5 nel PIONEER 6).
- Dal momento che la metformina è stata a lungo indicata come terapia di prima scelta nel trattamento del DT2, è possibile che i pazienti non trattati, inclusi negli studi clinici, presentassero caratteristiche di suscettibilità ai disturbi digestivi indipendenti dalla tipologia di farmaco utilizzato e ciò sembra essere avvalorato dall’incidenza di effetti collaterali riferiti nei gruppi che assumevano il placebo.
Nonostante tali limiti, l’analisi offre degli spunti di riflessione e pratici importanti. Sebbene siano perlopiù di entità lieve/moderata e temporanei, gli effetti collaterali gastrointestinali rappresentano la principale difficoltà nell’utilizzo dei GLP-1 RA, la cui proposta terapeutica è invece raccomandata per i benefici metabolici, ma anche per quelli cardiovascolari e renali, oltre che per l’ottenimento del calo ponderale nei soggetti in sovrappeso e obesi. È dunque importante garantirne la proposta ed anche la continuità terapeutica e conoscere i fattori predisponenti o interferenti può essere molto utile per i clinici.
A oggi non sono stati identificati fattori prognostici o meccanismi specifici per la comparsa di disturbi digestivi in corso di GLP-1 RA, tuttavia gli autori suggeriscono che una precedente intolleranza a metformina possa meritare un approfondimento anamnestico e clinico più accurato, prima di procedere all’avvio dei nuovi farmaci, al fine di favorirne la tollerabilità e dunque l’aderenza terapeutica da parte dei pazienti.
Diab Care 2023 Dec 4. Online ahead of print
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