Inibizione dell’aldosterone sintasi e nefropatia diabetica: nuove potenzialità terapeutiche?
Punti chiave
Domanda: Esistono nuovi strumenti terapeutici, attivi sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, che riducano il rischio di progressione della malattia renale cronica albuminurica in persone con diabete?
Risultati Tra i 58 pazienti trattati con BI690517, inibitore selettivo dell’aldosterone sintasi, valutato in uno studio di fase I, il 13,8% ha presentato effetti collaterali, per lo più di grado moderato. È stato segnalato un solo caso di iperpotassiemia severa (6,9 mmol/l). Inoltre, una riduzione della UACR superiore al 20% è stata osservata nel 61,1 e nell’80% dei pazienti trattati, rispettivamente, con la dose minima (3 mg) e con la dose massima (40 mg) di farmaco.
Significato: Con i limiti di uno studio di fase I, BI690517 si è mostrato mediamente ben tollerato ed efficace nella attività antialbuminurica. Pertanto, l’inibizione della AS potrebbe rappresentare un emergente potenziale terapeutico nella nefropatia diabetica.
A cura di Roberta Poli
2 aprile 2024 (Gruppo ComunicAzione) – Nella malattia renale cronica (MRC), l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS, renin-angiotensin-aldosterone system) contribuisce all’aumento della proteinuria e alla graduale riduzione del filtrato glomerulare (e-GFR, estimated glomerular filtration rate). Il gold-standard del trattamento della MRC, nelle persone diabete, include quindi un inibitore di RAAS unitamente a un SGLT2i. Tuttavia, all’inibizione di RAAS spesso consegue l’escape dell’aldosterone, che, grazie alle sue proprietà profibrotiche e proinfiammatorie, contribuisce al noto rischio residuo di progressione verso la fase terminale della malattia. Recenti trial hanno dimostrato l’efficacia del finerenone nel ridurre tale rischio, così come, dati relativi alla associazione degli antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi (MRA, mineralocorticoid receptor antagonist) con il dapagliflozin ne hanno suggerito la complementarità di azione. Nonostante tale approccio terapeutico si sia dimostrato molto efficace nel migliorare diversi outcome renali, lo stesso non inibirebbe totalmente gli effetti deleteri aldosterone-indotti incrementando, peraltro, il rischio di iperkaliemia.
Pertanto, farmaci aventi come target selettivo la sintesi di aldosterone, come gli inibitori dell’aldosterone sintasi (AS), potrebbero rappresentare una ulteriore strategia terapeutica in questo specifico contesto.
Su Diabetes, Obesity and Metabolism è stato recentemente pubblicato uno studio di fase I, multicentrico, randomizzato controllato, in doppio cieco, condotto dal novembre 2017 all’aprile 2020, ma interrotto precocemente a causa della pandemia COVID-19. Lo studio ha valutato tre dosi differenti di BI690517 (3, 10 e 40 mg) versus eplerenone (25 e 50 mg) e placebo in persone con diabete tipo 1 e 2 associati a MRC (eGFR 20-75 ml/min/1,73m2 secondo CDK-EPI e/o UACR (urine albumin/creatinine ratio) 200-3500 mg/g) già trattati con un inibitore di RAAS per una durata di 28 giorni. L’endpoint primario era lo sviluppo di tossicità (in particolare iperkaliemia e iposurrenalismo). Gli endpoint secondari erano la riduzione ≥20%, rispetto al baseline, della UACR (spot o sulle urine/10 ore diurne), lo studio degli steroidi surrenalici e di farmacocinetica e farmacodinamica.
Tra i 58 pazienti randomizzati a BI690517, 8 persone (13,8%) hanno presentato effetti avversi secondari al farmaco lievi o moderati: iperkaliemia (5,6% a 3 mg e 7,7% a 10 mg) e stipsi (7,7% a 10 mg e 7,1% a 40 mg) in particolare. In un solo paziente è stata segnalata la comparsa, dopo 14 giorni dall’inizio dello studio, di iperpotassiemia severa (da 6 sino a 6,9 mmol/l dopo 21 giorni) associata a insufficienza renale acuta e tossicità cardiaca che ne hanno comportato l’uscita dallo studio.
Per quanto riguarda l’endpoint secondario, BI690517 ha dimostrato la riduzione significativa della UACR spot, già alla dose di 3 mg, nel 61,1% dei soggetti e della UACR/10 ore nel 50% dei pazienti alla dose di 10 mg.
A conferma dell’azione inibente di BI690517, i livelli di aldosterone erano soppressi a tutte le dosi di farmaco. Tuttavia, data l’omologia strutturale del 93% tra l’AS e la cortisolo-sintasi, particolare attenzione è stata posta al rischio di iposurrenalismo. È stato osservato unicamente un potenziale effetto sulla sintesi di cortisolo di BI690517 al dosaggio massimo di 40 mg.
Inoltre, recenti evidenze, provenienti da studi di fase II, condotti su pazienti con ipertensione resistente, trattati con due inibitori di AS (baxdrostat e lorundrostat) non ne hanno suggerito un’interferenza rilevante in tal senso.
Gli autori concludono quindi che, pur a fronte dei limiti statistici di uno studio di fase I, BI690517 ha dimostrato tollerabilità e proprietà nefroprotettive significative che potranno essere confermate in ulteriori studi di più lungo corso nel campo della ricerca sulla nefropatia diabetica.
Diabetes Obes Metab 2024 Mar 18. Online ahead of print
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