Insulina sensibile al glucosio con attenuazione dell’ipoglicemia
Punti chiave
Domanda: È possibile creare un’insulina “intelligente”, in grado di garantire l’effetto antidiabetico senza causare ipoglicemie?
Risultato: L’insulina NNC2215 è ottenuta mediante il legame dell’insulina umana con una molecola ciclica e un glucoside ed è in grado di modulare l’affinità di legame per il recettore dell’insulina, modificando la sua conformazione in base alle concentrazioni di glucosio plasmatico. In modelli animali, in vivo, NNC2215 ha dimostrato di ridurre i valori di glicemia in maniera glucosio-sensibile. Durante clamp glicemico la sospensione dell’infusione di glucosio ha determinato una riduzione della glicemia minore in corso di NNC2215 rispetto a degludec, mentre aumentare l’infusione ha determinato un aumento della glicemia meno marcato rispetto al controllo ottenuto con l’insulina umana regolare.
Significato: Questo studio preclinico apre la possibilità alla valutazione in esseri umani di una nuova insulina glucosio-sensibile che potrebbe fornire un adeguato effetto terapeutico, ma con minore rischio di ipoglicemie.
22 ottobre 2024 (Gruppo ComunicAzione) — A cura di Olimpia Iacono
Che cosa si sa già? La sfida più ardua nella gestione delle persone in terapia insulinica è bilanciare la necessità di ottenere il controllo glicemico con il rischio di indurre ipoglicemie. Negli ultimi anni, l’introduzione di nuove molecole, più stabili e ad azione prolungata, che riducono il rischio ipoglicemico, ha costituito un notevole progresso e, a oltre cento anni dalla sua scoperta, potremmo ancora assistere ad una nuova rivoluzione della terapia insulinica. Iniziano infatti a comparire i primi studi sulla possibilità di ingegnerizzare insuline “intelligenti”, in grado di rilevare le concentrazioni di glucosio e modulare di conseguenza l’effetto antidiabetico.
Quali sono le nuove evidenze? Uno studio preclinico ha valutato l’efficacia e la sicurezza in vivo dell’insulina NNC2215. L’insulina NNC2215 è stata ottenuta mediante il legame dell’insulina umana con una molecola ciclica e un glucoside; tale trasformazione la rende in grado di modulare l’affinità per il recettore per l’insulina in maniera glucosio-sensibile. Infatti, in presenza di elevate concentrazioni di glucosio, l’insulina resta in conformazione aperta ed è in grado di attivare il recettore e mediare l’effetto farmacologico, mentre in caso di ridotti livelli di glucosio, la molecola ciclica lega il glucoside e determina una modifica sterica dell’insulina che passa alla conformazione “chiusa”, non in grado di mediare l’effetto recettoriale.
In merito ai test condotti sulla nuova insulina:
- per valutare la protezione dall’ipoglicemia, gli sperimentatori hanno effettuato dei clamp glicemici su maiali in cui la secrezione endogena di insulina e glucagone è stata inibita con l’infusione continua di somatostatina; gli animali sono stati sottoposti ad infusione continua di insulina NNC2215 o insulina degludec e, contemporaneamente, di glucosio e glucagone, per mantenere stabili i livelli di glicemia; dopo il raggiungimento dello steady-state del farmaco, la somministrazione di glucosio è stata interrotta e, nel gruppo trattato con insulina NNC2215, la riduzione della glicemia è stata modesta, raggiungendo un nadir di 81 mg/dl contro i 54 mg/dl di insulina degludec;
- per studiare l’efficacia in iperglicemia, gli sperimentatori hanno effettuato un test di tolleranza al glucosio (GTT) in ratti resi diabetici dalla streptozotocina; i ratti sono stati sottoposti ad infusione continua di NNC2215 o insulina umana regolare fino al raggiungimento di un livello target di glicemia pari a circa 103 mg/dl ed è poi stata iniziata l’infusione di glucosio per simulare un GTT: nel gruppo trattato con insulina NNC2215, l’aumento della glicemia durante il carico di glucosio è stato più contenuto rispetto al gruppo trattato con insulina umana.
Ulteriori valutazioni di farmacodinamica hanno confermato la correlazione lineare tra l’effetto di insulina NNC2215 e i livelli di glicemia.
In conclusione, questo studio dimostra l’efficacia e la sicurezza in vivo, su modelli animali, dell’insulina NNC2215.
Commento e spunti per la pratica clinica. Questo studio dimostra le potenzialità della nuova insulina NNC2215 che, grazie alla capacità di modulare l’effetto in maniera glucosio-dipendente all’interno del range glicemico terapeutico, rappresenta una frontiera promettente per un futuro impiego farmacologico nel trattamento del diabete mellito.
LEGGI E SCARICA L’ARTICOLO: Nature 2024 Oct 16. Online ahead of print
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