L’agonista recettoriale del GLP-1 lixisenatide riduce la glicemia postprandiale in pazienti con diabete secondario a pancreasectomia totale
cura di Eugenio Alessi
22 giugno 2020 (Gruppo ComunicAzione) – A causa dell’assenza di secrezione pancreatica di insulina e glucagone, la terapia del diabete mellito secondario a pancreasectomia totale rimane sfidante e l’insulina esogena è l’unico trattamento ipoglicemizzante raccomandato per la cura di questi pazienti. Il GLP-1 umano gioca un ruolo importante nella regolazione dell’omeostasi glicemica, stimolando a livello pancreatico la secrezione insulinica e sopprimendo la secrezione di glucagone, ma possiede anche effetti pleiotropici (riduzione della motilità gastro-ntestinale, induzione di sazietà e calo ponderale, riduzione della pressione arteriosa, effetti favorevoli di natura cardiovascolare e renale, ecc.), il che rende difficile distinguere ciò che dipende dall’azione a livello pancreatico da ciò che è legato all’attività extrapancreatica.
Obiettivo dello studio randomizzato e controllato vs. placebo, in doppio cieco e con disegno crossover, condotto da Caroline T.B. Juel (Center for Clinical Metabolic Research, Gentofte Hospital, University of Copenhagen, Danimarca) e coll., recentemente pubblicato su Diabetologia, è stato investigare l’efficacia dell’agonista recettoriale del GLP-1 short-acting lixisenatide sulla glicemia postprandiale in pazienti sottoposti a pancreasectomia totale e in controlli sani adeguatamente ‘matchati’, con una serie di endpoints secondari volti ad indagare la portata degli effetti extrapancreatici del farmaco (1).
Lo studio ha reclutato 12 pazienti pancreasectomizzati (3 donne, età 65 ± 9,5 anni, BMI 22,9 ± 3,9 kg/m2) e 12 controlli sani senza familiarità per diabete (4 donne, età 66,1 ± 7,6 anni, BMI 24,0 ± 2,9 kg/m2), sottoposti ciascuno a due test in cross over con somministrazione di pasto misto in forma liquida dopo somministrazione s.c. di 20 µg di lixisenatide o placebo. I pazienti pancreasectomizzati hanno ricevuto insulina basale la sera prima del test, senza praticare terapia insulinica nella giornata dell’esame. È stato somministrato paracetamolo per via orale per la valutazione dello svuotamento gastrico.
Rispetto al placebo, la lixisenatide ha ridotto l’escursione postprandiale della glicemia plasmatica sia nei pazienti pancreasectomizzati (area sotto la curva sottratta rispetto al basale, bsAUC: 548 ± 125 vs. 1447 ± 95 mmol/l × min, p <0,001) che nei controlli (-126 ± 12 vs. 222 ± 51 mmol/l × min, p <0,001). Nei soggetti pancreasectomizzati il picco medio di glicemia di 23,2 ± 1,0 mmol/l (417 mg/dl) è stato raggiunto con il placebo al tempo 134 ± 11 min; con lixisenatdide il picco è stato di 18 ± 1,4 mmol/l (324 mg/dl), p = 0,008, dopo 148 ± 13 min. La lixisenatide ha, inoltre, rallentato lo svuotamento gastrico, determinando una riduzione significativa della concentrazione plasmatica postprandiale di paracetamolo sia nel gruppo di pazienti pancreasectomizzati sia nei controlli e ha ridotto in entrambi i gruppi la secrezione postprandiale di glucagone (bsAUC: 66 ± 84 vs. 1190 ± 311 pmol/l v min, p = 0,008 nei pazienti pancreasectomizzati, 141 ± 100 vs. 190 ± 100 pmol/l × min, p = 0,034 nei controlli). Nei pazienti pancreasectomizzati il C-peptide plasmatico non era dosabile, mentre la risposta postprandiale si è ridotta significativamente nei controlli.
I risultati dello studio sembrano dimostrare l’efficacia di una singola dose di lixisenatide nel ridurre le escursioni di glicemia plasmatica postprandiale in un gruppo di pazienti sottoposti a pancreasectomia totale, con attenuazione della notevole secrezione postprandiale di glucagone e rallentamento dello svuotamento gastrico, il tutto in maniera ovviamente svincolata dall’azione pancreatica. La secrezione di glucagone in questa categoria di pazienti, come già osservato dallo stesso gruppo di ricercatori (2), è presumibilmente di origine intestinale, a partire dal proglucagone sintetizzato dalle cellule enteroendocrine L, su cui è ipotizzabile un’azione diretta di lixisenatide o un’azione mediata dal rallentamento dello svuotamento gastrico e, quindi, del flusso di nutrienti a livello intestinale.
In ogni caso, è possibile che i due suddetti fenomeni siano alla base dell’effetto sulla glicemia postprandiale in una popolazione di pazienti insulino-privi. Un punto di forza importante dello studio è il disegno in doppio cieco, crossover, randomizzato e controllato con placebo, ma i risultati, stimolanti, sono lontani dall’avere un impatto sulla pratica clinica, essendo necessari studi di dimensioni e durata maggiori.
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