Metformina e cancro: un’opzione terapeutica non solo metabolica?
A cura del Gruppo AMD: Diabete e Tumori
12 giugno 2015 (Congresso Medico) – L’impiego e l’utilità della metformina nei protocolli di terapia antitumorale stanno diventando realtà concrete. Vengono qui recensiti due articoli sull’uso della metformina: uno su modelli sperimentali di glioblastoma e uno ricavato da un ampio database di diabete neodiagnosticato per valutare la frequenza di tumore ovarico in soggetti utilizzatori e non di metformina.
Glioblastomi. Gliomi ad alto grado, i glioblastomi (GB) sono refrattari al trattamento che combina chirurgia convenzionale e chemioterapia, soprattutto temozolomide, e radioterapia. Ciò evidenzia l’urgente necessità di sviluppare nuove terapie e di aumentare l’efficacia della radio/chemioterapia per questi tumori cerebrali molto aggressivi e maligni. Recentemente, il metabolismo del tumore è diventato un interessante potenziale bersaglio terapeutico in vari tipi di cancro. Di conseguenza, combinare farmaci destinati al metabolismo cellulare con opportuni agenti chemioterapici o radioterapia è diventato un approccio interessante. Alla luce di queste prospettive, Julie Sesen e collaboratori (1) hanno sperimentato le proprietà anticancro della metformina, dimostrando che la molecola, riducendo la produzione di ATP mitocondriale-dipendente e il consumo di ossigeno e aumentando il lattato e la produzione di ATP glicolitico, è in grado di ridurre la proliferazione delle cellule tumorali, arrestandone il ciclo cellulare, favorendo l’autofagia, l’apoptosi e la morte cellulare in vitro con l’attivazione contemporanea di AMPK e REDD1 e l’inibizione della via mTOR. La sensibilità cellulare alla metformina dipende anche dal substrato genetico e mutazionale di diverse cellule GB utilizzate nello studio. Il quale documenta che il trattamento con metformina in combinazione con temozolomide e/o irradiazione induce una risposta antitumorale sinergica in linee cellulari di glioma. Xenotrapianti effettuati in topi dimostrano in vivo che la metformina ritarda la crescita del tumore. Sulla base di tali risultati, la metformina potrebbe rappresentare un possibile fattore di potenziamento degli effetti citotossici di temozolomide e/o radioterapia in un tumore poco sensibile ai trattamenti tradizionali.
Cancro ovarico. Per valutare un possibile ruolo protettivo di metformina sul rischio di cancro ovarico in pazienti asiatici affetti da diabete di tipo 2 è stata studiata una coorte di 479.475 diabetiche neodiagnosticate tra il 1998 e il 2002 (2). I dati sulla presenza di carcinoma ovarico sono stati desunti dal National Health Insurance. L’analisi retrospettiva sull’utilizzo dei farmaci ipoglicemizzanti ha evidenziato che 286.106 soggetti avevano assunto continuativamente metformina e 193.369 non l’avevano assunta. Un approccio tempo-dipendente è stato utilizzato per calcolare l’incidenza del cancro ovarico e stimare il rischio di tumore ovarico per non utilizzatori (come gruppo di riferimento) e utilizzatori di metformina (terzili di durata complessiva e dose cumulativa). I risultati dell’analisi hanno documentato un’incidenza di 49,4 e 146,4 per 100.000 persone-anno, rispettivamente per utilizzatori e non utilizzatori. Gli HR completamente aggiustati per il primo, secondo, e terzo terzile di durata complessiva della terapia con metformina sono stati 1,169 (1,019-1,341), 0,761 (0,644-0,898) e 0,276 (0,225-0,340), rispettivamente (p <0,01); e 1,220 (1,067-1,395), 0,610 (0,513-0,725) e 0,305 (0,248-0,374), rispettivamente (p <0,01), per dose cumulativa di metformina. In ulteriori analisi, le sulfoniluree ma non gli altri farmaci antidiabetici sono stati associati ad un ridotto rischio di cancro ovarico.
In conclusione, ricerche sperimentali e dati clinici indicano chiaramente un ruolo promettente della metformina nella protezione e nella riduzione dell’incidenza di malattie neoplastiche, conferendo a questa molecola ulteriore valore terapeutico.
1) PLoS One 2015 Apr 13;10(4):e0123721. doi: 10.1371/journal.pone.0123721. eCollection 2015
2) Diabetes Metab Res Rev 2015 Mar 28. doi: 10.1002/dmrr.2649. [Epub ahead of print]
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