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Nuove linee-guida dell’American College of Physicians: DPP-4i non è più tempo d’eroi

Punti chiave

Domanda: Quali sono le nuove linee-guida dell’American College of Physicians riguardanti le nuove terapie farmacologiche per la cura del diabete tipo 2?

Risultati: Le nuove linee-guida, aggiornando quelle pubblicate su Annals of Internal Medicine nel gennaio 2017, si basano sulla revisione sistematica della letteratura riguardante l’efficacia e gli effetti avversi dei più recenti trattamenti farmacologici del diabete tipo 2: GLP-1 RA, i GLP-1/GIP, gli SGLT2i, i DPP-4i e le insuline a lunga durata d’azione (IGla e IDeg). Un’ attenzione prioritaria viene data all’effetto di tali farmaci sulla capacità di ridurre il rischio di mortalità per tutte le cause, eventi cardiovascolari avversi maggiori, infarto del miocardio, ictus, progressione verso la malattia renale cronica e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia.

Significato: Le nuove linee-guida forniscono indicazioni sulla gestione dei nuovi farmaci e, in particolare, di SGLT2i e GLP-1 RA per il trattamento del diabete tipo 2 a tutti i medici, al fine di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari maggiori e/o la progressione verso la malattia renale cronica, considerando l’efficacia, gli effetti collaterali, ma anche le preferenze dei pazienti, la loro provenienza etnica e sociale e i possibili risvolti economici. L’utilizzo dei DPP-4i è invece sconsigliato, in assenza di chiari benefici sulla mortalità cardiovascolare e per tutte le cause.

A cura di Maria Elena Valera Mora

17 giugno 2024 (Gruppo ComunicAzione) – Negli USA la prevalenza del diabete tipo 2 (DT2) negli adulti è del 14,8% colpendo in modo sproporzionato gli adulti con obesità e le minoranze razziali ed etniche con una prevalenza più alta negli adulti neri (19%) e ispanici (21%) rispetto agli adulti bianchi (12%). I pazienti con fattori di rischio sociali avversi hanno maggiori probabilità di morire prematuramente e di avere complicazioni legate alla salute, scarso accesso a un’assistenza sanitaria di alta qualità e difficoltà all’aderenza ai trattamenti. Nonostante le molteplici opzioni terapeutiche, il 16% degli adulti con DT2 ha un controllo glicemico inadeguato (HbA1c ≥9%) che risulta più diffuso tra gli adulti neri (24%) e ispanici (29%) rispetto agli adulti bianchi (9%).

Le nuove linee-guida dell’American College of Physicians (ACP), rivolte a tutti i medici (non solamente ai diabetologi) che hanno in carico persone con DT2, aggiornano la versione del 2017, basandosi su una revisione sistematica e sull’analisi di rete (Network Meta Analysis, NMA) di studi randomizzati controllati (RCT) sui dati di efficacia e di rischio dei nuovi trattamenti farmacologici per il DT2.

Popolazione e metodi
La popolazione studiata è costituita da soggetti adulti con DT2 di lunga durata, con un’HbA1c pari a circa 8% (media di 7,2%-9,5% negli RCT inclusi nella revisione sistematica), nonostante l’uso di metformina associata a modifiche dello stile di vita.; la maggior parte degli studi inclusi ha avuto un follow-up da 1 a 6 anni.

I trattamenti farmacologici studiati includono: GLP-1 RA (dulaglutide, exenatide, liraglutide, lixisenatide e semaglutide), doppio agonista GLP1-GIP (tirzepatide), SGLT2i (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin ed ertugliflozin), DPP-4i (alogliptin, linagliptin, saxagliptin e sitagliptin) e insuline a lunga durata d’azione (IGla e IDeg).

Il comitato clinico ha utilizzato il quadro evidence-to-decision per la scelta delle prove scientifiche e ha dato priorità ai seguenti risultati, valutati utilizzando l’approccio GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation): mortalità per tutte le cause, eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE), infarto del miocardio (IMA), ictus, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia (CHF), progressione verso la malattia renale cronica (CKD), eventi avversi gravi e ipoglicemia grave. Il calo ponderale, misurato attraverso la percentuale di partecipanti che hanno raggiunto almeno il 10% di perdita di peso corporeo totale, è stato incluso tra i risultati prioritari, ma i dati a disposizione erano insufficienti per la NMA e non sono stati valutati con GRADE.

Le raccomandazioni
Raccomandazione 1: L’ACP raccomanda l’aggiunta di un SGLT2i o di un GLP-1 RA alla metformina e alle modifiche dello stile di vita negli adulti con DT2 e controllo glicemico inadeguato (raccomandazione forte; evidenza ad alta certezza).

  • Utilizzare un SGLT2i per ridurre il rischio di mortalità per tutte le cause, MACE, progressione della CKD e ospedalizzazione per CHF.
  • Utilizzare un GLP-1 RA per ridurre il rischio di mortalità per tutte le cause, MACE e ictus o quando la perdita di peso corporeo totale è un importante obiettivo del trattamento.

Raccomandazione 2: L’ACP sconsiglia l’aggiunta di DPP-4i alla metformina e alle modifiche dello stile di vita negli adulti con DT2 e controllo glicemico inadeguato per ridurre la morbilità e la mortalità per tutte le cause (raccomandazione forte; evidenza ad alta certezza).

Le linee-guida esprimono quindi una raccomandazione forte per due classi farmacologiche: SGLT2i e GLP-1 RA. È infatti emerso che nessuna delle due causa ipoglicemia grave, sebbene entrambe possano essere associate ad effetti collaterali (fratture ossee, amputazioni degli arti inferiori, infezioni micotiche urogenitali, gangrena di Fournier, ipotensione ortostatica, chetoacidosi euglicemica per SGLT2i e pancreatite, malattia acuta della cistifellea, retinopatia diabetica per GLP-1 RA). Inoltre, entrambe le classi possono ridurre la mortalità per tutte le cause, a differenza di DPP-4i (probabilmente) e sulfoniluree (certamente).

Da qui nasce quindi la seconda raccomandazione: le evidenze scientifiche di hanno dimostrato che i DPP-4i, rispetto alle cure abituali, non determinano differenze significative nella mortalità per tutte le cause, MACE, IMA, ictus, ospedalizzazione per CHF, progressione di CKD o ipoglicemia grave.

Per quanto riguarda l’aggiunta alla metformina di tirzepatide o di IGla e IDeg le evidenze non sono state conclusive per sviluppare raccomandazioni specifiche, in particolar modo mancano ancora dati analizzati sugli effetti della tirzepatide, rispetto ad altri farmaci, sul rischio di IMA, ictus, ricoveri per CHF e progressione di CKD.

Infine, una revisione sistematica delle analisi costo-efficacia non ha dimostrato differenze sostanziali tra gli SGLT2i e i GLP-1 RA da giustificare la priorità di una classe farmacologica rispetto all’altra.

In questo documento sono state riportate anche altre considerazioni cliniche
Ovvero:

  • Quando l’aggiunta di un SGLT2i o di un GLP-1 RA determina un adeguato controllo glicemico, il trattamento esistente con sulfoniluree o insuline a lunga durata d’azione andrebbe interrotto a causa dell’aumentato rischio di ipoglicemia grave.
  • Le sulfoniluree, IGla e IDeg sono inferiori al SGLT2i e al GLP-1 RA nel ridurre la mortalità e la morbilità per tutte le cause, ma possono ancora avere un valore limitato per il controllo glicemico;
  • Mirare al raggiungimento di HbA1c tra il 7% e l’8% nella maggior parte degli adulti con DT2 e deintensificare i trattamenti farmacologici negli adulti con HbA1c ≤ 6,5%.
  • La gestione del DT2 necessiterebbe anche di una collaborazione fra tutti i membri del team di cura, compresi i farmacisti clinici, per definire meglio gli obiettivi da raggiungere e per ridurre il rischio di politerapia.
  • Gli adulti con DT2 e fattori di rischio sociali avversi dovrebbero essere segnalati ai servizi sociali e comunitari considerando l’etnia del paziente quale fattore di rischio sociale per il diabete;
  • Attualmente non esistono SGLT2i o GLP-1 RA generici ma queste formulazioni potrebbero diventare disponibili.
  • Nella scelta tra SGLT2i o GLP-1 RA, insieme alle preferenze del paziente, dovrebbe essere tenuto in considerazione anche il loro costo.

Conclusioni
Le linee-guida proposte dall’ACP, e rivolte a una platea molto ampia di operatori sanitari e di pazienti, prevedono altresì un ampio scenario di impiego farmacologico che ancora include le sulfoniluree e che riduce drasticamente il ruolo dei DPP-4i. Come conseguenza, la possibilità di deintensificazione del trattamento (e quindi di prevenzione dell’ipoglicemia) trova ancora spazio tra le considerazioni cliniche, mentre emerge la necessità di adattare le prescrizioni alla luce di fattori non solamente clinici, ma anche socioeconomici e culturali, in una popolazione estremamente variegata e cosmopolita.

Ann Intern Med 2024;177(5):658-666

PubMed

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