Outcome cardiovascolari e renali con efpeglenatide nel diabete di tipo 2: lo studio Amplitude-O
Punti chiave
Domanda: Quattro agonisti recettoriali del GLP-1 strutturalmente simili al GLP-1 umano hanno dimostrato di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari nel diabete di tipo 2. Quali sono gli effetti di efpeglenatide, un agonista recettoriale del GLP-1 basato su exendina, a somministrazione settimanale, su outcome cardiovascolari e renali?
Risultati chiave: In questo studio randomizzato e controllato, in doppio cieco, su oltre 4000 pazienti con diabete di tipo 2 a rischio cardiovascolare molto alto, la terapia con efpeglenatide, alla dose di 4 o 6 mg a settimana, si è dimostrata superiore rispetto al placebo, durante un follow-up mediano di 1,81 anni, nel ridurre il rischio di MACE e di incorrere in un outcome renale composito.
Significato: I risultati mostrano, per la prima volta, in soggetti con diabete di tipo 2 e rischio cardiovascolare molto alto, l’efficacia, di un agonista recettoriale del GLP-1 basato su exendina nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e renali.
A cura di Eugenio Alessi
12 luglio 2021 (Gruppo ComunicAzione) – La malattia cardiovascolare rappresenta la prima causa di morbilità e mortalità nei pazienti con diabete di tipo 2, che sono, inoltre, ad elevato rischio di nefropatia. Gli agonisti recettoriali del GLP-1, in particolare quelli strutturalmente simili al GLP-1 umano, si sono dimostrati in grado, in RCT specificamente disegnati, di ridurre in maniera significativa gli eventi cardiovascolari maggiori in pazienti con diabete di tipo 2 a rischio cardiovascolare alto o molto alto. efpeglenatide è un GLP-1 RA a somministrazione settimanale derivato da exendina e quindi con minor grado di analogia con il GLP-1 umano.
Obiettivo dello studio Amplitude-O, randomizzato e controllato con placebo, in doppio cieco, condotto da Hertzel C. Gerstein (Population Health Research Institute, Hamilton Health Sciences e McMaster University, Hamilton, ON, Canada) e coll. e recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine era quello di valutare gli effetti cardiovascolari e renali di efpeglenatide in una popolazione di soggetti con diabete di tipo 2 a rischio cardiovascolare molto alto.
Sono stati reclutati 4076 pazienti con HbA1c >7% e storia di malattia cardiovascolare (coronarica, cerebrale o periferica) oppure età superiore a 50 anni (uomini) e 55 anni (donne) con malattia renale cronica (eGFR fra 25 e 59,9 ml/min/1,73 m2) e almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare. I pazienti sono stati randomizzati, con rapporto 1:1:1, a ricevere efpeglenatide 4 mg, 6 mg o placebo una volta a settimana s.c. (con dose iniziale di 2 mg ed incremento di ulteriori 2 mg ogni 4 settimane). Outcome primario era rappresentato da un composito di MACE (IMA non fatale, ictus non fatale, morte cardiovascolare o per altra causa). Outcome secondari chiave erano un composito cardiovascolare esteso (con l’aggiunta di rivascolarizzazione coronarica e ricovero per angina instabile) ed un renale composito (macroalbuminuria incidente, incremento di ACR ≥30% dal basale, declino di eGFR ≥40% per ≥30 giorni, terapia sostitutiva renale per ≥90 giorni o riduzione di eGFR ≤15 ml/min/1,73 m2 per ≥30 giorni).
L’età media dei partecipanti era 64,5 ± 8,2 anni, il 33% era di sesso femminile, l’HbA1c media al basale era 8,91 ± 1,48%; il 15,2% dei partecipanti, egualmente rappresentati nei gruppi di trattamento e nel gruppo placebo, assumeva SGLT2i. Durante un follow-up mediano di 1.81 anni, un MACE si è verificato in 189 pazienti (7,0%) assegnati ai gruppi di trattamento (3,9 eventi per 100 persone/anno) e in 125 pazienti (9,2%) assegnati al gruppo placebo (5,3 eventi per 100 persone/anno), HR 0,73 (IC 95% 0,58-0,92, p <0.001 per non inferiorità, p = 0,007 per superiorità).
L’outcome renale composito si è verificato in 353 pazienti (13,0%) nei gruppi di trattamento e in 250 pazienti (18,4%) nel gruppo placebo, HR 0,68 (IC 95% 0,57-0,79, p <0,001). Si è ridotto in maniera significativa anche il rischio di incorrere nell’outcome cardiovascolare esteso (HR 0,79, p = 0,02). L’analisi per gruppi prespecificati non ha mostrato differenze legate al sesso, età, durata del diabete, livelli di HbA1c, BMI, storia di malattia cardiovascolare, eGFR, utilizzo di SGLT2i o metformina.
La percentuale dei pazienti che ha manifestato effetti avversi gastrointestinali severi era maggiore nei gruppi in trattamento con efpeglenatide (p = 0,009), come la percentuale di chi ha manifestato effetti gastrointestinali di grado lieve-moderato (nausea, vomito, stipsi, diarrea, p = 0,03).
Gli autori concludono che i risultati dello studio Amplitude-O dimostrano che la terapia con efpeglenatide, alla dose di 4 mg o 6 mg a settimana, ha determinato una riduzione significativa del rischio di MACE e di eventi renali in una popolazione di soggetti con diabete mellito di tipo 2 a rischio cardiovascolare molto alto, indipendentemente dall’utilizzo di SGLT2i o metformina e dai livelli di eGFR, con un profilo di sicurezza simile a quanto osservato con gli altri GLP-1 RA.
Limiti dello studio possono essere considerati la brevità del follow-up, con un numero di MACE inferiore a quanto pianificato, e la selezione di soggetti a rischio cardiovascolare molto alto (l’89,6% con storia di malattia cardiovascolare), con risultati non direttamente estendibili a pazienti con rischio meno elevato. D’altro canto, la selezione di pazienti a rischio così elevato, il 31,6% dei quali con malattia renale, ha consentito di dimostrare l’efficacia del farmaco in aggiunta a terapie cardio e nefroprotettive, fra cui gli SGLT2i. Nei gruppi in trattamento con efpeglenatide, rispetto al gruppo placebo, si è assistito ad un significativo miglioramento di molti fattori di rischio cardiovascolari e renali, fra cui l’HbA1c (-1,24%), il BMI, la pressione arteriosa, il colesterolo LDL, l’eGFR e l’ACR, per cui non si può escludere che i benefici cardio-renali possano essere stati da ciò parzialmente mediati, accanto agli effetti micro vascolari, antiinfiammatori, antifibrotici, antiaterosclerotici e pro-endoteliali propri di questa classe di farmaci.
NEJM, published online June28, 2021
AMD segnala articoli della letteratura internazionale la cui rilevanza e significato clinico restano aperti alla discussione scientifica e al giudizio critico individuale. Opinioni, riflessioni e commenti da parte degli autori degli articoli proposti non riflettono quindi posizioni ufficiali dell’Associazione Medici Diabetologi.