Prescrivere un GLP-1 RA oggi fra carenze, linee-guida e necessità dei pazienti… ovvero fare di necessità virtù

Punti chiave

Domanda: Può l’attuale (temporaneo?) stato di carenza di alcune molecole appartenenti alla classe dei GLP-1RA condizionare le scelte terapeutiche di noi diabetologi?

Fatti: La scelta di un GLP-1 RA viene indicata dalla generalità delle linee-guida diabetologiche come prima linea terapeutica (assieme a metformina e SGLT2i) in persone con diabete tipo 2 con pregresso evento cardiovascolare e come seconda linea dopo metformina (assieme a SGLT2i) in persone con diabete tipo 2 e senza storia acclarata di malattia cardiovascolare. Annunci di possibili incapacità a soddisfare la crescente domanda, carenze attuali e cessate commercializzazioni hanno condizionato la possibilità di utilizzo nei nostri pazienti dei GLP-1 RA a somministrazione settimanale (dulaglutide, semaglutide, exenatide LAR).

Considerazioni: La scelta di questa classe di agenti ipoglicemizzanti, ove clinicamente proficua, deve oggi tener conto della possibilità che il sistema produttivo e distributivo possano non garantire un accesso illimitato a tale opzione terapeutica e sostenere il trend di crescita prescrittivo. È compito del diabetologo, tenendo conto di questo nuovo fattore condizionante il nostro agire quotidiano, di trovare comunque soluzioni efficaci per la cura dei pazienti fra rispetto delle indicazioni terapeutiche e dei limiti imposti dalla Nota AIFA 100, scegliendo tra le formulazioni di GLP-1 RA più accessibili in quel dato momento.

A cura di Fabrizio Diacono

27 marzo 2023 (Gruppo ComunicAzione) – I GLP-1 RA sono una classe di farmaci ipoglicemizzanti che ha conquistato nel tempo un ruolo di primissimo piano nel trattamento del diabete tipo 2. Le evidenze di beneficio sul controllo dell’iperglicemia a fronte di un rischio marginale di eventi ipoglicemici, sulla riduzione ponderale e della pressione arteriosa, sull’impatto benefico nei quadri di epatosteatosi o steatoepatite non alcoolica, sul rallentamento del declino cognitivo e della progressione dalla micro- alla macroalbuminuria, e sulla riduzione di eventi e mortalità cardiovascolare con particolare evidenza nell’ambito della prevenzione secondaria, hanno imposto tale classe di ipoglicemizzanti quali farmaci di seconda linea in persone con diabete senza storia di malattia cardiovascolare dopo la metformina e al pari della metformina come prima linea terapeutica in chi l’evento cardiovascolare lo ha già in anamnesi. Tale raccomandazione è abbracciata non solo dalle linee-guida delle società scientifiche diabetologiche, ma anche cardiologiche e nefrologiche. Stando ai dati degli Annali AMD, la percentuale di pazienti trattati con GLP-1 RA è passata dal 3,7% (rilevazione 2016) al 15,7% (rilevazione 2020), un trend di crescita sostenuto dalle inequivocabili indicazioni degli standard di cura, dalla crescente consapevolezza da parte dei diabetologi del valore della classe e – non ultimo – dalla spiccata adesione al trattamento (specie alle formulazioni iniettabili sottocutanee settimanali) da parte dei pazienti che, forse per la prima volta nella storia diabetologica, possono percepire e apprezzare i benefici di una terapia farmacologica.

Alcune molecole attualmente disponibili della classe (Iiraglutide e semaglutide) sono state testate con evidente successo in termini di sicurezza ed efficacia nella cura dell’eccesso ponderale. La sola liraglutide è attualmente commercializzata in Italia con indicazione alla cura dell’obesità e del sovrappeso (BMI >27 kg/m²) con associati fattori di rischio cardiovascolare.

Negli ultimi mesi del 2022, in un consesso scientifico ufficiale e di elevato valore come il congresso della European Association for the Study of Diabetes veniva annunciata dalla azienda produttrice della dulaglutide, GLP-1 RA fra i più utilizzati in Italia, la possibilità di non riuscire a sostenere in termini produttivi il trend di crescita mondiale delle prescrizioni e di garantire una continuità terapeutica. Tutto ciò temporaneamente e sino a futuro adeguamento delle strutture produttive alla domanda crescente del farmaco.

Il 6 marzo del 2023 l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) emanava una nota informativa¹ che annunciava lo stato di carenza della semaglutide nella sua formulazione iniettabile sottocutanea settimanale causa la discrepanza fra le scorte disponibili e l’aumentata domanda, dava conto del non essere garantita la continuità terapeutica e invitava i medici prescrittori a informare i pazienti e ad assegnare, ove necessario e in sicurezza, altro GLP-1 RA (o altra terapia alternativa). Infine, veniva fatto esplicito invito a considerare offlabel l’uso del medicinale per la mera riduzione ponderale in soggetti non diabetici al fine di non impedire la disponibilità del trattamento. Si sottolinea che per la semaglutide iniettabile è stata approvata l’indicazione ma attualmente la molecola non è commercializzata in Italia con tale finalità.

Per ultimo, il 21 marzo è stata emanata dalla stessa AIFA la lista dei farmaci carenti²: tra essi si segnalano l’exenatide LAR (terzo e ultimo GLP-1 RA iniettabile settimanale approvato nel nostro paese), alcune formulazioni di metformina e pioglitazone da sole o in associazione precostituita, causa cessata commercializzazione o per difficoltà di produzione e distribuzione.

Fino a qualche settimana fa la scelta del farmaco più appropriato nella cura del diabete tipo 2 era dunque sostanzialmente condizionato da due fattori: le linee-guida che si basano su evidenze scientifiche e le necessità specifiche del singolo paziente. Oggi irrompe sulla scena della nostra pratica quotidiana un terzo fattore, inaspettato: la possibilità che il sistema produttivo dell’industria farmaceutica, la regolamentazione e il sistema distributivo, non abbiano capacità illimitata e tempestiva di risposta alle necessità di salute dei pazienti, possibilità che limita la libertà fondamentale per noi medici: quella di scegliere la cura più adatta alla persona che siede davanti a noi nel nostro ambulatorio. D’altronde però un fenomeno analogo si sta verificando per molti generi di consumo, a significare che in questi anni il sistema produttivo industriale in generale ha raggiunto una soglia critica per cui l’offerta non riesce sempre a soddisfare la domanda. E non c’è dubbio che, in prospettiva, alla crescente prevalenza del diabete nel mondo sarà conseguente una sempre crescente domanda di cura.

Non è certo nostro il compito di risolvere una questione di una tale complessità, ma è nostro dovere riuscire a trovare sempre le strategie terapeutiche che garantiscano ai nostri pazienti una prospettiva di vita lunga e di qualità ritardando il più possibile l’insorgere delle complicanze micro- e macrovascolari. La scelta dei GLP-1 RA va certamente in tale direzione e tale scelta va fatta sempre ove opportuna, ma da oggi a tre condizioni:

La prima è, come giustamente sottolineato dall’AIFA, il rispetto delle indicazioni sulla scheda tecnica. A tale proposito, nell’ultimo numero di Diabetes Obesity and Metabolism è stato pubblicato uno studio retrospettivo condotto su pazienti seguiti in Italia e Germania in ambulatori diabetologici che indagava la possibilità di uso off label della liraglutide e dimostrava una quasi totale aderenza delle prescrizioni alla scheda tecnica del farmaco, che fosse usato sia per trattare il diabete sia per l’obesità³. Tale evidenza a testimoniare che è nella nostra cultura l’utilizzo dei farmaci entro i limiti delle indicazioni.
La seconda è il rispetto rigoroso delle condizioni che la Nota AIFA 100 impone alla prescrizione dei farmaci ipoglicemizzanti di ultima generazione da parte di specialisti (diabetologi e non) e medici di medicina generale.
La terza, se si opta per un GLP-1 RA, scegliere fra quelli al momento reperibili orali o iniettivi magari rispolverando formulazioni più datate che avranno perso smalto ma le cui evidenze di beneficio sono per sempre scolpite nella pietra della letteratura scientifica.

In attesa si vedere quello che ci riserva il futuro… facciamo oggi di necessità virtù.

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AMD segnala articoli della letteratura internazionale la cui rilevanza e significato clinico restano aperti alla discussione scientifica e al giudizio critico individuale. Opinioni, riflessioni e commenti da parte degli autori degli articoli proposti non riflettono quindi posizioni ufficiali dell’Associazione Medici Diabetologi.