Retatrutide nel diabete tipo 2 precoce: il primo studio di fase 3 conferma l’efficacia del triplo agonismo

Punti chiave

Domanda: Qual è l’efficacia e la sicurezza di retatrutide, agonista triplo del recettore GIP, GLP-1 e glucagone, somministrato come monoterapia in persone con diabete tipo 2 non adeguatamente controllato con dieta ed esercizio fisico, rispetto a placebo?

Risultati: Nello studio TRANSCEND-T2D-1, 537 partecipanti sono stati randomizzati a ricevere retatrutide 4, 9 o 12 mg, oppure placebo, per via sottocutanea una volta a settimana per 40 settimane. La riduzione media di HbA_1c(endpoint primario) è stata -1,69% (SE 0,11), -1,86% (0,10) e -1,94% (0,08) rispettivamente con retatrutide 4, 9 e 12 mg, rispetto a -0,81% (0,12) con placebo (tutti p <0,0001). La riduzione ponderale media (endpoint secondario) è stata -11,5% (SE 0,7), -13,9% (0,8) e -15,3% (0,8) con retatrutide, rispetto a -2,6% (0,5) con placebo. Gli eventi avversi più frequenti sono stati gastrointestinali, di entità lieve-moderata, con interruzione del trattamento nel 2-5% dei partecipanti trattati con retatrutide e nello 0% del gruppo placebo.

Conclusioni: Retatrutide, somministrato come monoterapia, ha mostrato miglioramenti significativi del controllo glicemico e riduzione clinicamente rilevante del peso corporeo, con un profilo di sicurezza coerente con quello delle molecole ad attività agonista GLP-1, supportandone il potenziale come trattamento efficace per il diabete tipo 2 in fase precoce.

21 luglio 2026 (Gruppo ComunicAzione) – A cura di Gisella Boselli

CHE COSA SI SA GIÀ? Le linee-guida dell’American Diabetes Association raccomandano, per la maggior parte delle persone con diabete tipo 2 (DT2) un target di HbA_1c <7%, sottolineando l’importanza della gestione del peso come componente essenziale della terapia. Una riduzione ponderale del 5% migliora il controllo glicemico, mentre perdite del 10-15% si associano a maggiori benefici cardiometabolici favorendo la remissione del diabete.

Gli agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1 RA) e il doppio agonista GIP/GLP-1 tirzepatide hanno dimostrato elevata efficacia nel migliorare il controllo glicemico e nel ridurre il peso corporeo. Tuttavia, nelle persone con DT2 il calo ponderale è generalmente inferiore rispetto a quello osservato nei soggetti con obesità senza diabete.

Pertanto, l’agonismo del recettore del glucagone potrebbe potenziare il calo ponderale aumentando il dispendio energetico e l’ossidazione degli acidi grassi, mentre l’azione concomitante su GLP-1 e GIP contribuirebbe a mantenere un adeguato controllo glicemico.

QUALI SONO LE NUOVE EVIDENZE? TRANSCEND-T2D-1, pubblicato su Lancet da Harpreet S. Bajaj (LMC Diabetes and Endocrinology, Brampton, ON, Canada) e colleghi, è il primo studio di fase 3 su retatrutide (agonista triplo del recettore GIP, GLP-1 e glucagone) nel DT2, condotto in 48 centri di Stati Uniti, Messico e India. Lo studio, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, durato 40 settimane, ha arruolato adulti con DT2 non adeguatamente controllato (HbA_1c 7,0-9,5%, BMI ≥23 kg/m²), naïve a farmaci antiperglicemizzanti. I 537 partecipanti sono stati randomizzati 1:1:1:1 a retatrutide 4, 9 o 12 mg oppure a placebo con schema di titolazione della dose a partire da 2 mg.

Risultati principali dopo 40 settimane di trattamento:

Endpoint primario:

riduzione media di HbA_1c vs basale: -1,69% (SE, standard error 0,11) con retatrutide 4 mg, –1,86% (0,10) con 9 mg e -1,94% (0,08) con 12 mg, vs -0,81% (0,12) con placebo (tutti p<0,0001).

Endpoint secondari:

HbA_1c <7,0%: raggiunta dall’82-89% dei trattati con retatrutide.
HbA_1c ≤6,5%: raggiunta dal 75-83% dei trattati con retatrutide.
HbA_1c <5,7% (normoglicemia): raggiunta dal 35-40% dei trattati con retatrutide.
Riduzione ponderale media: fino al –15,3% (SE 0,8) con 12 mg vs -2,6% (0,5) con placebo.
Il 52-70% dei partecipanti ha perso almeno il 10% del peso corporeo (vs 7% con placebo) e il 31-51% almeno il 15% (vs 3% con placebo).
Il miglioramento del controllo glicemico e il calo ponderale non raggiungono un plateau.
Miglioramento dei parametri cardiometabolici: trigliceridi (-34%), colesterolo non HDL (-17%) e pressione arteriosa sistolica (-5,4 mmHg).
Eventi avversi: prevalentemente di natura gastrointestinale di lieve entità si sono verificati nel 63-64% e nel 57% dei soggetti trattati rispettivamente con retatrutide e placebo, con interruzioni del trattamento pari al 2-5% con retatrutide. Non sono stati osservati casi di pancreatite né peggioramento della retinopatia rispetto al placebo.

LUCI E OMBRE DELLA PUBBLICAZIONE.

Punti di forza: disegno molto solido con elevati tassi di completamento (94%).

Limiti:

Popolazione in gran parte naïve a farmaci: ciò riduce la generalizzabilità dei risultati alla più ampia popolazione di persone con DT2 già in trattamento farmacologico.
Pochi paesi coinvolti.
Durata di 40 settimane, nel corso delle quali la riduzione ponderale non raggiunge un plateau: studi con follow-up più lungo già in corso (TRANSCEND-T2D-2 e TRANSCEND-T2D-3, questi ultimi anche a confronto diretto con semaglutide e tirzepatide), chiariranno l’efficacia e la sicurezza a lungo termine.

CONCLUSIONI E SPUNTI PER LA PRATICA CLINICA. Retatrutide, la nuova promettente opzione terapeutica per il DT2 in fase precoce, risulta molto efficace sul controllo glicemico, sul calo ponderale e sul miglioramento dei parametri cardiometabolici. L’entità della perdita di peso (fino al –15,3% a 40 settimane) risulta superiore rispetto a quella ottenuta con tirzepatide (fino al –11 % nel SURPASS-1), farmaco con maggiore efficacia ponderale rispetto ai GLP-1 RA. Il profilo di sicurezza è risultato coerente con quello delle altre terapie incretiniche. Studi di confronto diretto con semaglutide e tirzepatide, già in corso, saranno determinanti per definire il reale posizionamento di retatrutide nella pratica clinica.

LEGGI E SCARICA L’ABSTRACT ORIGINALE: Lancet 2026 Jun 13;407(10546):2402-13

PubMed

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