Semaglutide 2,4: un nuovo ruolo nella terapia dello scompenso cardiaco collegato all’obesità?
Punti chiave
Domanda: La riduzione della dose di diuretici dell’ansa in pazienti affetti da obesità e scompenso cardiaco con frazione di eiezione conservata da parte di semaglutide 2,4 mg/settimana potrebbe essere riconducibile a un mero effetto decongestionante o anche a un’azione fisiopatologica strutturale?
Risultati: Un recente editoriale, apparso su European Heart Journal, ha commentato i risultati di un’analisi secondaria effettuata su dati aggregati, derivati dai trial STEP-HFpEF e STEP-HFpEF DM, in pazienti con obesità e scompenso cardiaco con frazione di eiezione conservata, sia in presenza sia in assenza di diabete. Il trattamento con semaglutide 2,4 mg settimanale ha dimostrato di migliorare i sintomi legati alla insufficienza cardiaca e di ridurre l’NT-proBNP, in particolar modo nei pazienti in terapia con diuretici dell’ansa al basale consentendone la diminuzione di dose di circa un 20%. Inoltre, a parità di calo ponderale, il miglioramento funzionale, misurato con questionario preposto, si è rivelato superiore nei pazienti trattati con semaglutide ed elevate dosi di diuretici dell’ansa, dato interpretato come possibile effetto, peso-indipendente, del farmaco sui principali meccanismi fisiopatologici alla base dello scompenso cardiaco obesità-relato.
Significato: Lo scompenso cardiaco a frazione di eiezione conservata, in pazienti con obesità, ha caratteristiche fisiopatologiche proprie tra cui una più attenuata risposta alla terapia diuretica. L’impiego di semaglutide 2,4 mg settimanale potrebbe rappresentare uno strumento efficace nell’armamentario terapeutico di tale condizione clinica, consentendo un adeguamento posologico della terapia diuretica e comportando una riduzione degli effetti avversi a essa legati.
A cura di Roberta Poli
3 settembre 2024 (Gruppo ComunicAzione) – Lo scompenso cardiaco (HF, heart failure) a frazione di eiezione (FE conservata), in pazienti con BMI elevato, presenta un fenotipo peculiare: è caratterizzato dalla presenza di pressioni di riempimento particolarmente elevate e ridotta capacità di vasodilatazione a livello polmonare. Inoltre, la risposta alla terapia diuretica è, spesso, blanda per cui sono necessarie elevate dosi di diuretici dell’ansa con aumentato rischio di effetti avversi, quali ipotensione, alterazioni elettrolitiche e peggioramento della funzione renale.
Lo studio
Il programma di trial STEP-HFpEF (che includeva gli studi STEP-HFpEF e STEP-HFpEF-DM) ha dimostrato, in oltre 1000 pazienti con obesità e HF sintomatico, che semaglutide 2,4 mg settimanale è in grado di determinare sia un miglioramento della sintomatologia clinica scompenso-relata sia della capacità funzionale misurata con il Kansas City Cardiomiopathy Questionnaire clinical summary (KCCQ-CSS).
L’analisi secondaria di Shah et al., eseguita sui dati aggregati derivati dai suddetti trial, ha poi dimostrato che il miglioramento clinico è maggiormente evidente nei pazienti trattati con diuretici al basale e che vi è una probabilità doppia di ridurre la dose di diuretico in tali pazienti nel corso del trattamento (52 settimane). In particolare, dosi più elevate di diuretici sono state correlate a un più elevato BMI/circonferenza addominale, peggiore sintomatologia scompenso-relata, elevati livelli di NT-proBNP, un maggiore impiego di antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi e insulina. Semaglutide 2,4 mg /settimanale è stata mediamente ben tollerata e ha condotto a un calo di peso a fronte di una riduzione dei livelli di proteina C-reattiva, dei livelli di NT-proBNP e del test del cammino indipendentemente dalla dose di diuretico al baseline.
Dato interessante: a parità di riduzione di peso corporeo, i pazienti trattati con semaglutide e con diuretici presentano una miglior classe funzionale rispetto a coloro che non avevano ricevuto un trattamento diuretico.
L’editoriale
Un editoriale, pubblicato di recente sull’European Heart Journal, ha sottolineato la rilevanza clinica attuale e futura di alcuni messaggi che la suddetta analisi offre.
In primo luogo, la presenza di un aumentato BMI si associa a un fenotipo di HF più avanzato, enfatizzando, quindi, l’importanza della gestione del peso come parte integrante del trattamento dell’HF in una visione olistica della malattia che miri alle radici e alla progressione.
In secondo luogo, si suggerisce che, a dispetto dei noti effetti gastrointestinali e cronotropi dei GLP-1 RA analoghi, semaglutide potrebbe essere impiegata, in modo efficace e sicuro, anche in pazienti trattati con dosi elevate di diuretici, generalmente più fragili, più anziani e con maggiori comorbilità.
In particolare, gli autori dell’editoriale sottolineano come il dato relativo al miglioramento della capacità funzionale in pazienti in terapia diuretica al basale vs pazienti non trattati con diuretico, a parità di calo ponderale, sia di rilevante importanza. Anche se i dati sono da interpretare con cautela, sembrerebbe che i pazienti meno sensibili all’effetto dei diuretici dell’ansa siano invece maggiormente sensibili a quello decongestionante della semaglutide. I meccanismi fisiopatologici potenzialmente chiamati in causa potrebbero essere diversi e in parte già noti. I GLP-1 RA, infatti, sembrano essere in grado di indurre la vasodilatazione dell’arteriola renale afferente, di stimolare la natriuresi e il flusso renale (inibizione dello scambiatore N+/H+) e di inibire l’attivazione neurormonale, fenomeni amplificati in presenza di congestione di circolo. Infine, potrebbero essere in grado di agire anche sull’espansione volemica attraverso la riduzione selettiva del tessuto adiposo epipericardico, particolarmente rappresentato nel paziente obeso.
Pur a fronte dei limiti dello studio, i dati forniti, insieme a quelli degli studi di outcome cardiovascolare (SELECT), suggerirebbero un effetto di semaglutide maggiormente ascrivibile a un’azione fisiopatologica strutturale più che di esclusiva riduzione volemica.
Eur Heart J 2024 Jul 26:ehae410, Online ahead of print
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