Semaglutide orale ed esiti cardiovascolari nelle persone con diabete tipo 2 ad alto rischio – Lo studio SOUL
Punti chiave
Domanda: Quale effetto ha la semaglutide orale sulla protezione cardiovascolare nei pazienti con diabete tipo 2 ad alto rischio (già affetti da coronaropatia, malattia cerebrovascolare, arteriopatia periferica e/o malattia renale cronica)?
Risultati: Lo studio clinico di fase 3b SOUL dimostra che il trattamento con semaglutide orale riduce significativamente gli eventi cardiovascolari maggiori (MACE composito a tre punti: morte per tutte le cause, infarto miocardico non fatale e/o ictus non fatale) rispetto al placebo (HR 0,86; IC 95% 0,77-0,96; p = 0,006) nei pazienti con diabete tipo 2 ad alto rischio (incidenza >3 eventi/100 persone-anno), già in trattamento con farmaci antidiabetici (di cui il 26,9% con SGLT2i). La riduzione osservata è stata del 14% a 4 anni di osservazione, attribuibile principalmente alla prevenzione degli infarti miocardici, con un numero di pazienti da trattare (NNT) pari a 50.
Significato: Il trial SOUL rafforza ulteriormente le evidenze a supporto della semaglutide quale agente cardioprotettivo, già emerse nei precedenti studi PIONEER 6, SUSTAIN-6, FLOW per pazienti con diabete tipo 2, e SELECT per soggetti sovrappeso/obesi non diabetici. Lo studio supporta inoltre anche l’uso combinato della semaglutide orale con altri farmaci antidiabetici, cardio- e nefroprotettivi.
31 marzo 2025 (Gruppo ComunicAzione) – A cura di Marina Valenzano
Che cosa si sa già? L’agonista recettoriale del GLP1 (GLP-1RA) semaglutide ha già dimostrato sicurezza cardiovascolare nella sua formulazione orale e iniettiva in pazienti con diabete tipo 2 (DT2) ad alto rischio e malattia aterosclerotica accertata (ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease) (PIONEER 6), malattia renale cronica (FLOW) o entrambe (SUSTAIN 6), oltre che in soggetti sovrappeso/obesi (SELECT). La formulazione iniettiva, sebbene più biodisponibile, può risultare meno gradita ai pazienti, limitandone l’adozione. Il trial clinico SOUL (NCT03914326), presentato al congresso dell’American College of Cardiology 2025 e pubblicato in simultanea sul New England Journal of Medicineda Darren K. McGuire (University of Texas Southwestern Medical Center e Parkland Health System, Dallas; TX; USA) e colleghi per conto del SOUL Study Group, valuta l’efficacia cardiovascolare della formulazione orale, con l’ambizioso obiettivo di dimostrarne la superiorità rispetto al placebo.
Quali sono le nuove evidenze? Nello studio clinico multicentrico di fase 3b SOUL (giugno 2019 – marzo 2021), sono stati arruolati 9650 persone con DT2 da circa 15 anni, età media 66 ± 7 anni, prevalentemente bianchi (90,5%), maschi (71%), obesi (BMI medio 31 kg/m2), ipertesi (90%) e fumatori (11-12%). Il valore medio iniziale dell’HbA1c era 8% (63 mmol/mol), ma i pazienti erano inclusi a partire da 6,5% (48 mmol/mol).
Il rischio cardiovascolare era elevato, con prevalenza di ASCVD sotto forma di coronaropatia (70,7%), malattia cerebrovascolare (21,1%) o arteriopatia periferica (15,7%). Il 42,4% dei pazienti aveva malattia renale cronica e il 23,1% scompenso cardiaco. Durante lo studio, l’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori è stata del 3,1 vs 3,7 eventi/100 persone-anno (semaglutide vs placebo).
I pazienti sono stati trattati in un disegno randomizzato 1:1, in doppio cieco, con semaglutide orale titolata fino a 14 mg (dose raggiunta dall’80% dei pazienti), in aggiunta alla terapia antidiabetica standard(26,9% già in trattamento con SGLT2i).
Le analisi statistiche di superiorità rispetto al placebo hanno confermato il beneficio della semaglutide orale sulla riduzione dei MACE a tre punti a 4 anni di osservazione (HR 0,86; IC 95% 0,77-0,96; p = 0,006), in particolare sull’infarto miocardico (4 vs 5,2%, HR 0,73; IC 95% 0,61-0,88). E a differenza dello studio PIONEER 6, non è stato osservato un beneficio significativo sulla mortalità cardiovascolare globale. Tra gli esiti secondari, si segnala la riduzione dell’ischemia critica agli arti inferiori (HR 0,71; IC 95% 0,52-0,96).
Il beneficio renale è stato meno evidente rispetto al trial FLOW, probabilmente per valori di filtrato più elevati nei pazienti SOUL (74 vs 47 ml/min/1,73m2). Gli eventi avversi gastrointestinali si sono verificati nel 5% dei pazienti trattati vs 4,4% nel gruppo placebo, con interruzioni del trattamento nel 15,5 vs 11,6%. Gli effetti su colelitiasi, pancreatite acuta e retinopatia diabetica sono stati modesti (<1%). Confermati i benefici sul controllo glicemico (-0,6% HbA1c) e sul calo ponderale (-4 kg).
Sintesi e spunti per la pratica clinica. L’efficacia della semaglutide nella protezione cardiovascolare nelle persone con DT2 ad alto rischio è ormai consolidata. I risultati dello studio SOUL ne avvalorano l’uso anche nella formulazione orale, in associazione ad altre terapie cardio- e nefroprotettive.
N Engl J Med 2025. Published online March 29
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