Sicurezza pancreatica di tirzepatide e i suoi effetti sulla funzione delle cellule insulari: una revisione sistematica e metanalisi
Punti chiave
Domanda: La terapia con tirzepatide, duplice agonista del recettore GLP-1/GIP, può incrementare il rischio di sviluppare la pancreatite rispetto ai semplici GLP-1 RA?
Risultati: Sono stati analizzati 17 studi clinici randomizzati coinvolgenti 14.645 persone per un periodo di 12-72 settimane. Tirzepatide ha mostrato rischi di pancreatite comparabili rispetto al placebo, all’insulina e ai GLP-1 RA. Con tutti i dosaggi di tirzepatide si è osservato un incremento maggiore di amilasi e lipasi pancreatiche rispetto al placebo e all’insulina. Le persone trattate con tirzepatide 15 mg e GLP-1 RA avevano lo stesso rischio di avere livelli aumentati di lipasi. Le riduzioni percentuali dell’insulina a digiuno erano maggiori con tirzepatide 10 e 15 mg rispetto al placebo mentre con tutti i dosaggi di tirzepatide si sono osservate riduzioni percentuali maggiori di insulina a digiuno, C-peptide e glucagone rispetto ai GLP-1 RA. Rispetto al placebo e ai GLP-1 RA, le riduzioni percentuali del modello di omeostasi della resistenza all’insulina (HOMA2-IR) erano maggiori con tutte le dosi di tirzepatide.
Significato: Questa revisione sistematica e metanalisi, seppur condotta su un numero limitato di studi clinici randomizzati di breve durata, rileva dati importanti sulla sicurezza di tirzepatide riguardo al rischio di pancreatite rafforzando le prove sul suo effetto benefico sulle funzioni delle cellule delle isole pancreatiche e sulla riduzione dell’insulino-resistenza.
4 febbraio 2025 (Gruppo ComunicAzione) – A cura di Maria Elena Valera Mora
Che cosa si sa già? Tirzepatide, un peptide sintetico di 39 aminoacidi con duplice attività agonista sui recettori GLP-1 e GIP con maggiore affinità verso il recettore del GIP, approvato dalla FDA per la terapia del diabete tipo 2 (DT2) e del sovrappeso/obesità, stimola la secrezione insulinica promuovendo la proliferazione delle cellule β pancreatiche e inibendo l’apoptosi cellulare. Fisiologicamente il GLP-1 e il GIP endogeni regolano la funzione delle cellule delle isole pancreatiche stimolando la secrezione insulinica secondo una modalità glucosio-dipendente. Il GLP-1 sopprime la secrezione di glucagone in iperglicemia, mentre il GIP aumenta la secrezione di glucagone postprandiale durante i periodi di euglicemia. GLP-1 inibisce anche la secrezione esocrina pancreatica, un meccanismo che è stato associato alla pancreatite. Gli agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1 RA) sono stati associati a un rischio elevato di pancreatite acuta, ma dati sulla sicurezza pancreatica di tirzepatide e i suoi effetti sulla funzione delle cellule delle isole pancreatiche negli studi clinici sono scarsi. Una recente metanalisi – condotta da A. B. M. Kamrul-Hasan (Dept. of Endocrinology, Mymensingh Medical College, Mymensingh, Bangladesh) e colleghi e pubblicata su Obesity Science and Practice – non ha trovato un’associazione significativa fra tirzepatide e aumentato rischio di pancreatite.
Quali sono le nuove evidenze? La metanalisi ha incluso 17 studi clinici randomizzati di durata compresa tra 12 e 72 settimane. Gli studi hanno coinvolto persone con DT2, soggetti obesi o in sovrappeso senza diabete e persone con steatoepatite metabolica associata a disfunzione epatica (MASH, metabolic dysfunction associated steatohepatitis).
Come esito primario è stata indicata la “pancreatite accertata” nei soggetti in terapia con tirzepatide (5, 10 e 15 mg) rispetto a un gruppo di controllo trattato con placebo, insulina (degludec/glargine/lispro), GLP-1 RA (dulaglutide/semaglutide). Altri esiti riguardavano l’incremento in percentuale dei valori di amilasi, lipasi, insulina, C-peptide, glucagone e HOMA2-IR. Nel periodo di follow-up i soggetti trattati con tirzepatide avevano lo stesso rischio di sviluppare la pancreatite rispetto al gruppo trattato con il placebo (5 mg p = 0,49, 10 mg p = 0,67, 15 mg p = 0,72) e un rischio paragonabile a quello dei soggetti trattati con l’insulina e con GLP-1 RA.
Incrementi maggiori di amilasi e lipasi, seppur ≤3 volte il limite superiore della norma, sono stati osservati nei gruppi trattati con tirzepatide a tutti i dosaggi rispetto a quelli trattati con placebo (p <0,00001) e con l’insulina (p <0,05). I soggetti trattati con tirzepatide 15 mg confrontati con quelli trattati con GLP-1 RA avevano lo stesso rischio di sviluppare elevati livelli di lipasi (p = 0,87).
Le riduzioni percentuali dell’insulina a digiuno erano maggiori e significative con tirzepatide 10 e 15 mg rispetto al placebo e con tutti i dosaggi di tirzepatide, se confrontati con il gruppo in terapia con GLP-1 RA (p <0,05); le riduzioni percentuali del C-peptide a digiuno erano maggiori con tutte le dosi di tirzepatide rispetto al gruppo con GLP-1 RA (p <0,05), mentre la riduzione percentuale del glucagone a digiuno era maggiore con tirzepatide 15 mg rispetto al placebo e al gruppo trattato con GLP-1 RA. Con tutte le dosi di tirzepatide rispetto al placebo e al GLP-1 RA le riduzioni percentuali dell’HOMA2-IR erano maggiori (p <0,05).
Conclusioni e spunti per la pratica clinica. Questa metanalisi, seppur riguardante un piccolo numero di studi clinici e un breve periodo di follow-up, fornisce importanti prove sulla sicurezza di tirzepatide riguardo al rischio di pancreatite clinicamente manifesta, nonostante sia stato osservato un significativo incremento degli enzimi pancreatici, confermando inoltre il suo effetto positivo sulle funzioni delle cellule delle isole pancreatiche e sulla resistenza all’insulina. Maggiori studi con una casistica più ampia saranno necessari per stabilire la tempistica del monitoraggio degli enzimi pancreatici all’avvio della terapia e durante gli incrementi di dosaggio del farmaco.
LEGGI E SCARICA L’ARTICOLO ORIGINALE: Obes Sci Pract 2024;10(6):e70032
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