Sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica della somministrazione concomitante di dosi multiple di cagrilintide con semaglutide 2,4 mg per la gestione del peso: uno studio randomizzato, controllato, di fase 1b
Punti chiave
Domanda: La somministrazione concomitante di cagrilintide e semaglutide oltre ad essere efficace sul peso corporeo risulta anche essere sicura e ben tollerata?
Risultati: Il trattamento con cagrilintide una volta alla settimana (0,16, 0,030, 0,60, 1,2, 2,4 e 4,5 mg) in combinazione con semaglutide 2,4 mg versus semaglutide e placebo per 20 settimane non è risultati associato a un aumento degli eventi avversi rispetto al placebo, con accettabili risultati di sicurezza e tollerabilità e un calo ponderale clinicamente significativo – fino a 17,1% senza interventi sullo stile di vita versus 9,8%.
Significato: L’ impiego di cagrilintide e semaglutide potrebbe rappresentare una nuova, efficace e sicura terapia di associazione per la cura dell’obesità.
A cura di Francesco Romeo
10 maggio 2021 (Gruppo ComunicAzione) – La semaglutide è un analogo del GLP-1 settimanale (GLP-1 RA) approvato per il trattamento del diabete tipo 2, e che negli individui in sovrappeso o obesi si associa a cali ponderali significativi (riduzioni medie del 12,4% rispetto al placebo nello studio STEP 1).
Cagrilintide è un acilato a lunga durata d’azione, analogo dell’amilina, con effetti agonistici su entrambi i recettori nativi dell’amilina e della calcitonina, che ha dimostrato una riduzione ponderale di circa il 10% versus placebo. L’amilina nativa è un ormone pancreatico glucoregolatorio cosecreto con insulina, che è coinvolta nel ritardato svuotamento gastrico e nella soppressione del rilascio di glucagone postprandiale oltre ad avere un’azione sul centro della fame-sazietà riducendo l’appetito.
In questo studio randomizzato e controllato di fase 1b pubblicato su The Lancet, i ricercatori hanno voluto valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica (compresa la variazione ponderale rispetto al basale) di sei dosi multiple ascendenti di cagrilintide sottocutanea una volta alla settimana rispetto al placebo, entrambi in combinazione con semaglutide sottocutanea una volta alla settimana 2, 4 mg, in pazienti con sovrappeso o obesità.
Lo studio includeva 6 coorti sovrapposte sequenziali e in ciascuna coorte i partecipanti idonei sono stati assegnati in modo casuale (3:1) a cagrilintide sottocutanea una volta alla settimana (0,16, 0,30, 0,60, 1,2, 2,4 o 4,5 mg) o placebo abbinato, in combinazione con semaglutide sottocutanea 2,4 mg una volta alla settimana, senza interventi sullo stile di vita. L’endpoint primario era il numero di eventi avversi riscontrati dal tempo zero alla fine del follow-up. Gli endpoint farmacocinetici secondari valutati dal giorno dell’ultima dose (settimana 19) alla fine del trattamento (settimana 20) erano l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica-tempo da 0 a 168 h (AUC0-168 h) e la concentrazione massima [Cmax] di cagrilintide e semaglutide; gli endpoint farmacocinetici esplorativi erano l’emivita, il tempo alla Cmax [tmax], la clearance plasmatica e il volume di distribuzione di cagrilintide e semaglutide; infine, gli endpoint farmacodinamici esplorativi erano i cambiamenti nel peso corporeo, dei parametri glicemici e ormonali.
Tra il 25 luglio 2018 e il 17 dicembre 2019, 285 individui sono stati sottoposti a screening e 96 sono stati assegnati in modo casuale a cagrilintide (gruppo 0,16-2,4 mg n = 12; gruppo 4,5 mg n = 11) o placebo (n = 24), in combinazione con semaglutide 2,4 mg.
Dei 566 eventi avversi riportati in 92 partecipanti (69 [97%] dei 71 soggetti assegnati a 0,16-4,5 mg di cagrilintide e 23 [96%] su 24 assegnati al placebo), 207 (37%) erano disturbi gastrointestinali. La maggior parte degli eventi avversi era di gravità da lieve a moderata e la proporzione di partecipanti con uno o più eventi avversi era simile tra i gruppi di trattamento. L’esposizione era proporzionale alla dose di cagrilintide e non ha influenzato l’esposizione o l’eliminazione di semaglutide. La clearance plasmatica e il volume di distribuzione sia per cagrilintide sia per semaglutide erano simili tra i gruppi di trattamento. Alla settimana 20, le riduzioni ponderali percentuali medie erano maggiori con cagrilintide 1,2 e 2,4 mg che con placebo (15,7% [SE 1,6] per cagrilintide 1,2 mg e 17,1% [1,5] per cagrilintide 2,4 mg versus 9,8% [1,2] per le coorti di placebo raggruppate 1-5. I parametri glicemici sono migliorati in tutti i gruppi di trattamento, indipendentemente dalla dose di cagrilintide. I cambiamenti ormonali erano simili tra i gruppi di trattamento.
In conclusione, Il trattamento con cagrilintide una volta alla settimana in combinazione con semaglutide 2,4 mg per 20 settimane non è risultato associato a un aumento degli eventi avversi rispetto al placebo, con risultati accettabili in tema di sicurezza o tollerabilità. I parametri farmacocinetici supportano la somministrazione una volta alla settimana di cagrilintide in combinazione con semaglutide 2,4 mg e questo regime di dosaggio è risultato associato a un calo ponderale clinicamente significativo, fino al 17,1% di peso corporeo, senza interventi sullo stile di vita, versus 9,8% del placebo e semaglutide.
Tali dati supportano l’ulteriore sviluppo clinico di cagrilintide e semaglutide 2,4 mg quale potenziale nuova ed efficacia terapia di combinazione per la gestione del peso corporeo.
The Lancet. Pub. online 22 April 2021
AMD segnala articoli della letteratura internazionale la cui rilevanza e significato clinico restano aperti alla discussione scientifica e al giudizio critico individuale. Opinioni, riflessioni e commenti da parte degli autori degli articoli proposti non riflettono quindi posizioni ufficiali dell’Associazione Medici Diabetologi.