Stima dei benefici MACE derivanti da tirzepatide nello studio SURPASS-CVOT mediante un’analisi versus placebo imputando i dati dallo studio REWIND
Punti chiave
Domanda: In persone con diabete tipo 2 tirzepatide, se confrontata con placebo putativo, risulta associata a una riduzione del rischio cardiovascolare e malattia cardiovascolare accertata?
Risultati: Nello SURPASS-CardiovascularOutcomes Trial (SURPASS-CVOT) tirzepatide ha mostrato la non inferiorità rispetto a dulaglutide (comparatore attivo). Un nuovo recente studio, pubblicato su Diabetes Care ha analizzato il potenziale beneficio cardiovascolare (in termini di MACE-3: morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus) di tirzepatide, utilizzando un confronto indiretto con un “placebo putativo”, ovvero derivato dai dati dello studio REWIND, insieme a un’ulteriore analisi post hoc ottenuta da una metanalisi di CVOT dei principali GLP-1 RA. Lo studio ha incluso circa 2000 partecipanti del REWIND (che soddisfacevano i criteri di inclusione del SURPASS CVOT) e tutti i 13.000 partecipanti del SURPASS CVOT. Il confronto indiretto ha evidenziato come tirzepatide mostri una riduzione significativa del rischio di MACE-3 rispetto al placebo putativo (hazard ratio [HR] 0, 72; IC 95% 0,55-0,94, p = 0,016). I risultati suggeriscono, inoltre, un effetto protettivo robusto anche su mortalità cardiovascolare e scompenso cardiaco (HR 0,70; IC 95% 0,51-0,96), oltre a mortalità per tutte le cause con una riduzione fino al 39% rispetto a ‘placebo’ (HR 0, 61; IC 95% 0,42-0,82).
Significato: Nelle persone con diabete tipo 2 tirzepatide sembra ridurre in modo significativo il rischio di eventi cardiovascolari maggiori e mortalità per tutte le cause e malattia aterosclerotica conclamata. Tuttavia, trattandosi di un confronto indiretto, i risultati devono essere interpretati con cautela.
21 aprile 2026 (Gruppo ComunicAzione) – A cura di Marta Seghieri
CHE COSA SI SA GIÀ? Lo studio SURPASS-Cardiovascular Outcomes Trial (SURPASS-CVOT) ha valutato l’efficacia cardiovascolare e la sicurezza di tirzepatide rispetto a dulaglutide in persone con diabete tipo 2 e malattia cardiovascolare (CV) conclamata, avendo come endpoint primario il beneficio in termini di MACE-3 (major adverse cardiovascular event, per morte CV, infarto miocardico o ictus).
Si è trattato di uno studio randomizzato, in doppio cieco, con comparatore attivo, in cui durante un follow-up mediano di 4 anni tirzepatide si è dimostrata non inferiore a dulaglutide (HR 0,92; IC 95,3% 0,83-1,01). La mancata superiorità di tirzepatide, appena sfiorata (come mostra l’IC che supera di pochissimo l’unità) aveva già spinto gli autori del trial a condurre un’indagine con un “placebo putativo”; tuttavia, era stata considerata l’intera popolazione dello studio REWIND, che presentava un profilo di rischio CV più basso, ovvero soggetti perlopiù in prevenzione primaria.
QUALI SONO LE NUOVE EVIDENZE? Il recente studio pubblicato su Diabetes Care da Naveed Sattar (School of Cardiovascular Medicine and Metabolic Health, University of Glasgow, UK) e colleghi ha avuto proprio lo scopo di stimare in modo indiretto l’efficacia cardiovascolare di tirzepatide usando i dati dei trial SURPASS-CVOT e REWIND.
Attraverso complessi modelli statistici, quali il propensity score match, metodo per cui si appaiono soggetti per caratteristiche simili al basale, la coorte del SURPASS-CVOT è stata comparata a un sottogruppo selezionato del REWIND che avesse un profilo di rischio CV elevato. In base a tale analisi è stato mostrato un beneficio di tirzepatide vs placebo in termini di MACE-3 (HR 0,72; IC 95% 0,55-0,94, p = 0,016), tutte le cause di mortalità (HR 0,61; IC 95% 0,45-0,82; p = 0,001) e mortalità CV/scompenso cardiaco (HR 0,70; IC 95% 0,51-0,96, p = 0,025). Inoltre, come analisi post-hoc, gli autori si sono avvalsi di una metanalisi sui CVOT dei GLP-1 RA che ha documentato una riduzione dei MACE-3 del 14%. Usando tale dato, come espressione dell’effetto CV di dulaglutide, è stata validata la stima dell’effetto CV benefico indiretto di tirzepatide.
LUCI E OMBRE DELLA PUBBLICAZIONE SCIENTIFICA. Sebbene le popolazioni incluse negli studi SURPASS-CVOT e REWIND mostrassero alcune differenze (per esempio, il possibile ruolo confondente degli SGLT2i, non presenti nello studio REWIND) e nonostante l’80% dei soggetti arruolati proprio nel REWIND fosse stato escluso, l’impiego di metodologie statistiche volte a determinare l’effetto indiretto di tirzepatide forniscono una stima affidabile della protezione CV verso placebo.
Inoltre, l’utilizzo di un’analisi post hoc che indicava un effetto della dulaglutide sui MACE-3, comparabile rispetto ai trial di efficacia CV dei GLP-1 RA come classe, suggerisce un potenziale beneficio CV più robusto nel caso di impiego di tirzepatide vs placebo.
COMMENTO E SPUNTI PER LA PRATICA CLINICA. “Dulaglutide è dura da battere…” Questa la frase più ascoltata quando sono stati presentati del SURPASS-CVOT, quasi ad arginare una delusione del mancato sorpasso di tirzepatide. Molti tra i diabetologi, e non solo, si sono chiesti cosa sarebbe successo vs placebo, certi della superiorità del nuovo analogo duale.
Questa analisi soddisfa, almeno in parte, tali dubbi definendo – con buona approssimazione – il margine dell’atteso sorpasso e confermandoci ulteriormente quanto tirzepatide sia efficace sugli outcome CV e sulla mortalità per tutte le cause.
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