Studio clinico con AG019 in monoterapia e in associazione con teplizumab nel diabete tipo 1 di recente insorgenza
Punti chiave
Domanda: Nelle persone con diabete tipo 1 di recente insorgenza può essere dimostrata la sicurezza e la modulazione immunitaria antigene-specifica di AG019, batterio Lactococcus lactis geneticamente modificato per esprimere proinsulina umana e IL-10 umana, somministrato per via orale in monoterapia o in combinazione con teplizumab?
Risultati: È stato pubblicato il primo studio condotto nell’uomo di fase 1b/2a con AG019, somministrato in monoterapia o in associazione con teplizumab, in adulti e adolescenti con diabete tipo 1 di recente insorgenza e funzione residua beta-cellulare. La somministrazione orale di AG019 è stata ben tollerata e sicura sia in monoterapia sia in combinazione con teplizumab: si assiste a un cambiamento nella popolazione immune antigene-specifica, con una riduzione delle cellule T CD8+ dopo il trattamento sia con monoterapia sia in combinazione.
Significato: AG019 fornisce una nuova tecnologia a somministrazione orale, anche in combinazione con altri immunomodulatori, creando una risposta immunitaria antigene-specifica. Per il suo profilo di sicurezza, AG019 potrebbe essere utilizzato anche nelle fasi iniziali del DT1, quando la progressione è lenta.
A cura di Gabriella Garrapa
16 ottobre 2023 (Gruppo ComunicAzione) – Il diabete di tipo 1 (DT1) è una malattia autoimmune, mediata dalle cellule T, con progressiva distruzione delle cellule beta produttrici di insulina nel pancreas. Stanno progressivamente entrando in campo terapie immunomodulanti e modificanti la malattia, con il primo agente (l’anticorpo monoclonale anti-CD3 dei linfociti T non legante il recettore Fc: teplizumab) approvato dalla Food and Drug Administration per il DT1 di stadio 2, con positività multipla agli autoanticorpi e disglicemia. Il teplizumab ha un meccanismo d’azione complementare a quello della terapia immunitaria antigene-specifica di AG019, batterio Lactococcus lactis per uso alimentare geneticamente modificato per esprimere proinsulina umana (hPINS, human autoantigen proinsulin) e IL-10 umana, come indicato da dati preclinici nei topi NOD di nuova diagnosi. Il meccanismo d’azione di AG019 è quello di rieducare le cellule immunitarie verso la tolleranza antigene-specifica, senza influenzare le funzioni protettive naturali del sistema immunitario periferico, mentre il teplizumab agisce riprogrammando il sistema immunitario, aumentando la proporzione di cellule T regolatorie e cellule T CD8+, che aiutano a moderare la risposta immunitaria.
Chantal Mathieu (Clinical and Experimental Endocrinology, University Hospital of Leuven, Leuven, Belgium) e coll., a nome degli AG019-T1D-101 Trial Investigators, hanno recentissimamente pubblicato su Diabetologia il primo studio condotto nell’uomo (42 persone di età compresa fra 12 e 42 anni, con DT1 di recente insorgenza e funzione residua beta-cellulare) di fase 1b/2a con AG019, somministrato per via orale, in aperto, in 24 soggetti in monoterapia e in 18 persone, in doppio cieco randomizzato, in associazione con teplizumab, infuso per via endovenosa. Non si sono verificati eventi avversi gravi e nessuno dei partecipanti ha interrotto AG019, negli adulti trattati in monoterapia con AG019, le variabili metaboliche sono rimaste stabili fino a 6 mesi (peptide C, uso di insulina) o 12 mesi (HbA1c) dopo l’inizio del trattamento. Nei partecipanti trattati con la terapia di combinazione AG019/teplizumab, tutte le variabili metaboliche sono rimaste stabili o migliorate a 12 mesi. Le cellule T (CD4+ e CD8+) specifiche per la hPIN sono state rilevate prima e dopo il trattamento, mostrando una riduzione delle cellule T CD8+ dopo il trattamento sia con monoterapia che con terapia di combinazione.
Nelle loro conclusioni, gli autori affermano che la somministrazione orale di AG019 è stata ben tollerata e sicura sia in monoterapia sia in combinazione con teplizumab. Non è stato dimostrato che AG019 interferisca con il profilo di sicurezza di teplizumab e potrebbe esercitare ulteriori effetti biologici, compresi i cambiamenti nelle cellule T preproinsulina-specifiche.
Questi dati preliminari, pur con alcuni limiti metodologici, supportano la continuazione degli studi nel DT1 con questo agente, in monoterapia o in combinazione con teplizumab o altre immunoterapie, aprendo nuovi scenari di terapie immunitarie antigene-specifiche, in grado di ripristinare o arrestare i processi patologici sottostanti, rappresentando un interessante approccio per trattare il DT1 con farmaci efficaci e con minori effetti collaterali rispetto alle terapie immunosoppressive sistemiche.
Diabetologia 2023 Oct 2. Online ahead of print
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