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Cardio e nefroprotezione SGLT2-i mediata: un effetto di classe? I risultati dello studio CANVAS

Highlights ADA 2017

A cura di Francesco Romeo

19 giugno 2017 (Gruppo ComunicAzione) – Alle 77th Scientific Sessions dell’ADA, tenutesi a San Diego (California; USA), sono stati presentati i risultati dello studio CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study).Per la prima volta sono stati presentati dei risultati sulla protezione cardiovascolare (CV) di un grande studio clinico randomizzato che coinvolge un inibitore di SGLT-2 (SGLT-2i) dopo quelli di EMPA-REG OUTCOME nel 2015, nel quale era stata dimostrata una riduzione del 14% dei principali eventi avversi CV (MACE) e, soprattutto, una riduzione sorprendente del 38% della mortalità CV. Le pubblicazioni successive hanno rivelato inoltre riduzioni del 35% di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e riduzione del 39% della progressione verso la nefropatia cronica.Le due principali domande alle quali lo Studio prometteva risposte, in merito ad i benefici evidenziatisi nel EMPA-REG erano:1) possono essere considerati un effetto di classe?2) possono essere confermati anche in una popolazione in prevenzione primaria?

Canagliflozin è stato il primo SGLT2-i disponibile negli Stati Uniti. Tutti gli inibitori della SGLT2 riducono l’HbA1c nell’ordine del 0,6-0,8% e hanno modesti benefici sulla pressione arteriosa (-4,2 mmHg) e sul peso corporeo (-2 kg). Altri benefici potenziali includono una piccola diminuzione dei trigliceridi e una significativa riduzione dell’escrezione dell’albumina urinaria.

Da ricordare che due alert della Food and Drug Administration (FDA) riferite specificamente al canagliflozin, hanno riguardato piccoli aumenti delle fratture ossee e delle amputazioni degli arti inferiori. Quest’ultima ha recentemente portato a un avviso “black-box” da parte della FDA.

Background

Sulla base di tali premesse è iniziato il simposio. Il background è stato presentato da Gregory Fulcher, MD della University of Sydney (Australia), che ha descritto le opzioni terapeutiche per il diabete di tipo 2 (DMT2) e i riferimenti normativi circa il potenziale impatto dei farmaci ipoglicemizzanti sul rischio CV. Infatti, CANVAS è stato uno dei primi trial di nuova generazione sul rischio CV, in risposta alle richieste di FDA Guidance che ha imposto grandi trials di questo tipo per garantire che non esista alcun rischio CV determinato dalle nuove terapie.Il programma CANVAS è stato costituito da due studi: CANVAS e CANVAS-R, quest’ultimo inizialmente disegnato per concentrarsi anche su endpoint renali.

Disegni e metodi

Ken Mahaffey, MD, della Stanford University (California; USA), ha esaminato i metodi di studio. I criteri di inclusione erano identici per entrambi i gruppi in esame. I pazienti dovevano essere affetti da diabete di tipo 2 con un’HbA1c fra 7,0 e 10,5% e avere almeno 30 anni di età con una preesistente storia di malattia cardiovascolare (MCV) aterosclerotica sintomatica o avere almeno 50 anni di età con due o più fattori di rischio MCV. In considerazione del meccanismo d’azione del farmaco, è stato necessario avere anche un eGFR di oltre 30 ml/min/1,73 m2.In totale, sono stati arruolati 10.142 pazienti (4330 in CANVAS e 5812 in CANVAS-R), seguiti per una media di 188 settimane. I pazienti sono stati randomizzati a canagliflozin (dosaggio fisso a 300 mg in CANVAS e titolato se necessario per il controllo glicemico in CANVAS-R) o placebo. Il 96% dei pazienti ha completato lo studio e lo stato in vita è stato documentato nel 99,6% dei pazienti. Circa il 30% dei pazienti ha interrotto la terapia assegnata in entrambi i gruppi. Le caratteristiche di base includevano un’età media di 63,3 anni, con circa il 65% dei partecipanti di sesso maschile. La durata media del diabete era di 13,5 anni e quasi due terzi dei pazienti aveva una storia di MCV documentata. L’HbA1c di base era pari all’8,2%.

Gli outcome cardiovascolari

Bruce Neal, MD, del Georges Institute (Australia), co-investigator principale dello studio, ha presentato i risultati intermedi e CV. Il gruppo in trattamento con canagliflozin ha registrato una riduzione media dello 0,58% di HbA1c rispetto al placebo. Si sono rilevate anche modeste riduzioni ponderali (-1,6 kg) e della pressione sistolica (3,9 mmHg) (tutte p <0,001). Poiché i ricercatori sono stati invitati a trattare tutti i pazienti secondo gli attuali obiettivi di HbA1c, più soggetti del gruppo placebo hanno necessitato di altri agenti ipoglicemizzanti aggiunti al loro trattamento durante il periodo di studio.L’endpoint primario MACE è risultato ridotto nel braccio canagliflozin rispetto al placebo (26,9 vs. 31,5/1000 pazienti-anno) per un rapporto di rischio (HR) di 0,86 (IC 95%: 0,75-0,97; p <0,0001 per non inferiorità; = 0,02 per superiorità). Nessuno dei singoli componenti di MACE ha però raggiunto la significatività statistica. L’HR per la mortalità per tutte le cause era di 0,87 (IC 95%: 0,74-1,01). L’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca è stata tuttavia significativamente ridotta (HR 0,67 [0,52-0,87]). I risultati CV sono stati peraltro coerenti in una serie di sottogruppi prespecificati con un’eccezione: quelli che già assumevano diuretici sembravano beneficiare di un grado maggiore di quelli senza (p <0,001 per interazione). Inoltre, è stato osservato che la coorte in prevenzione primaria (cioè con età >60 anni e fattori di rischio, ma non MCV) sembrava non beneficiare del farmaco in studio con un HR di 0,98 (0,74-1,30), sebbene il test statistico di eterogeneità fosse solo 0,18, quindi non significativo per l’interazione.

Gli outcome renali

Dick de Zeeuw, MD, dell’Università di Groninga (Paesi Bassi), ha presentato i risultati renali. La progressione verso albuminuria si è verificata meno frequentemente nel braccio trattato con canagliflozin (HR 0,73 [0,67-0,79]). L’outcome renale composito prefissato “hard” – composto da riduzione sostenuta del 40% di eGFR, necessità di dialisi e morte per cause renali – è anche stato appannaggio dei pazienti trattati con canagliflozin (HR 0,60 [0,47-0,77]).

I dati sulla sicurezza

I risultati sulla sicurezza sono stati presentati da Vlado Perkovic, MD del Georges Institute, Sydney (Australia). Oltre all’aumento del rischio di infezioni micotiche genitali, ci sono stati due risultati significativi. Il primo è stato un aumento del rischio di amputazione (6,3 vs. 3,4/1000 pazienti-anni), corrispondente a un HR di 1,97 (IC 95%: 1,41-2,75): tra i pazienti coinvolti, il 71% ha subito l’amputazione più alta a livello delle dita dei piedi o del metatarso. Il secondo era un aumento del rischio di fratture (HR 1,26 [1,04-1,52]). Vi è stata peraltro eterogeneità nell’esito delle fratture, con un rischio elevato in CANVAS (1,55), ma non in CANVAS-R (0,86). Gli episodi di chetoacidosi diabetica sono stati più frequenti nel gruppo attivo di terapia, ma con numeri molto piccoli (0,6 vs. 0,3/1000 pazienti-anni).

Conclusioni e prospettive

Per concludere la sessione, il principale co-investigator, il prof. David Matthews, MD, dell’Università di Oxford (Regno Unito), ha riassunto i risultati e ha fornito una sua prospettiva. In particolare, ha confrontato i risultati del CANVAS con quelli dell’EMPA-REG e ha concluso che lo studio in corso ha confermato un effetto di classe, pur riconoscendo che alcuni dei componenti dell’endpoint composito primario erano risultati diversi tra i gruppi. Ha anche aggiunto che CANVAS ha reclutato pazienti con e senza MCV e che i dati sostengono un effetto del farmaco nella prevenzione primaria.Il commento indipendente è stato fornito dal prof. Cliffort Bailey, della University of Aston (Regno Unito), che si è congratulato con il gruppo dei ricercatori per uno studio ben condotto e ha sostenuto sostanzialmente le conclusioni del prof. Matthews, ma ha sottolineato le preoccupazioni riguardanti gli eventi avversi di amputazione e frattura.Il nostro punto di vista è che i risultati dello studio CANVAS, in generale, supportano quelli di EMPA-REG, confermando i benefici CV e renali di tale classe di farmaci. Ci sono alcune differenze in termini di componenti di MACE tra i farmaci, ma ciò può essere il risultato di variabili, di metodologia di studio, di variazioni di caratteristiche dei pazienti o di alcune differenze intrinseche tra i due farmaci. Per quanto riguarda la seconda questione importante sulla prevenzione primaria, i risultati CANVAS indicano un beneficio su MCV in quei partecipanti con solo fattori di rischio, ma non con MCV nota. Infine, i dati nuovi fatti emergere dal CANVAS sono quelli di un aumento delle amputazioni e delle fratture, che non sono state osservate nell’EMPA-REG e restano preoccupanti.Come tali risultati impatteranno sull’utilizzo futuro del canagliflozin rimane da vedere.