Confronto degludec-glargine: il CV outcome trial DEVOTE
A cura di Lucia Briatore e Sara Colarusso
27 giugno 2017 (Gruppo ComunicAzione) – I risultati dei trial di outcome cardiovascolare (CVOT) sono sempre molto attesi nei meeting internazionali di diabetologia. Alle 77th Scientific Sessions dell’ADA, tenutesi a San Diego (California; USA), sono stati presentati i risultati del DEVOTE (Cardiovascular Safety of Insulin Degludec vs. Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events), studio sulla sicurezza cardiovascolare di insulina degludec vs. insulina glargine in pazienti con diabete mellito tipo 2 (DMT2) ad alto rischio di eventi cardiovascolari.
Il DEVOTE è uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco, di fase 3, disegnato per valutare la sicurezza cardiovascolare di insulina degludec (IDeg) rispetto a insulina glargine (IGlar) in aggiunta alla terapia di pazienti con DMT2.
Il DEVOTE ha valutato 7637 pazienti con DMT2 e ad alto rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) per un periodo di 2 anni; i pazienti sono stati arruolati fra l’ottobre 2013 e il novembre 2014 in 436 centri in 20 paesi diversi. 6506 pazienti avevano già un’anamnesi positiva per precedente malattia cardiovascolare o insufficienza renale, gli altri avevano multipli fattori di rischio cardiovascolari.
Razionale e disegno dello studio
Steven Marso, MD (HCA Midwest Health Cardiovascular Services, Dallas, TX; USA), lead investigator, ha spiegato il razionale e il disegno dello studio che è stato pubblicato sul NEJM il 12 giugno 2017. Quando è stata sottomessa alla Food and Drug Adminstration (FDA) la documentazione per la commercializzazione di IDeg, un’insulina ultralenta in monosomministrazione giornaliera, i dati disponibili riguardavano circa 9000 pazienti esposti e non potevano dimostrare una sicurezza cardiovascolare certa. Per tale motivo la FDA ha richiesto un CVOT per valutare la sicurezza di IDeg vs. l’insulina basale più comunemente usata, l’IGlar, entrambe aggiunte alla terapia standard in pazienti ad alto rischio cardiovascolare.
Nello specifico, nello studio erano arruolabili pazienti con DMT2 ad alto rischio cardiovascolare in trattamento con un antidiabetico orale o iniettabile non insulinico e un’HbA1c ≥7,0% o, se trattati con più di 20 unità di insulina basale, un’HbA1c <7,0%. I pazienti erano randomizzati in doppio cieco a ricevere insulina degludec (n = 3818) o glargine (n = 3819). A eccezione dell’insulina basale, i pazienti continuavano la terapia ipoglicemizzante precedente e avevano indicazione a somministrarsi l’insulina alla sera. La terapia era poi intensificata dai ricercatori in modo da avere come obiettivo una glicemia a digiuno (SMBG) di 71-90 mg/dl e, quando indicato, valori preprandiali o bedtime tra 71-126 mg/dl.
L’outcome primario composito era il primo evento fra i 3 MACE (morte per causa cardiovascolare, IMA non fatale e ictus non fatale), con un margine predefinito di non inferiorità di 1,3. Gli endpoint secondari erano le ipoglicemie gravi (definite come un episodio con necessità di assistenza di terzi o associato a convulsioni o morte), cambiamenti – rispetto al basale – di HbA1c, glicemia a digiuno e dose totale di insulina alla fine del trial.
Endpoint primari e secondari
I dati relativi agli endpoint primari sono stati riportati da Darren McQuire, MD (UTSouthwestern Medical Center, Dallas, TX; USA). L’età media dei pazienti in studio era 64 anni, la durata del diabete 16,4 anni e l’HbA1c 8,4 ± 1,7%. Il tempo trascorso fino al primo evento (3-point MACE) è stato 4,7/100 pazienti-anno con IGlar e 4,3/100 pazienti-anno con IDeg (HR 0,91 [IC 95%: 0,78-1,06]; p <0,001 per non inferiorità). I 3-point MACE si sono verificati nell’8,5% (325/3818) dei pazienti trattati con IDeg e nel 9,3% (356/3819) di quelli trattati con IGlar (HR 0,91 [0,78-1,06]; p <0,001 per non inferiorità). Nessuno tra i tre MACE è stato significativamente differente tra i due gruppi.
I dati sugli endpoint secondari sono stati presentati da Bernard Zinman, MD (University of Toronto, Canda). La dose di insulina richiesta per raggiungere l’HbA1c ottenuta alla fine dello studio, comparata a quella iniziale (8,5%; finale 7,55% per IDeg e 7,50% per IGlar) è stata simile tra i due gruppi. La glicemia a digiuno si è ridotta maggiormente con IDeg che con IGlar (estimated treatment difference -7,2 mg/dl [da -10,3 a -4,1]; p <0,001). L’incidenza di ipoglicemie gravi è stata significativamente minore con IDeg (3,70 eventi per 100 pazienti-anno) che con IGlar (6,25 eventi per 100 pazienti-anno, rate ratio 0,60 [0,48-0,76]; p <0,001 per superiorità). Inoltre, una o più ipoglicemie gravi si sono verificate nel 4,9% (187) dei pazienti trattati con IDeg rispetto al 6,6% (252) dei pazienti trattati con IGlar. I pazienti nel braccio IDeg somministravano una dose media di insulina di 2 UI superiore del gruppo IGlar a 24 mesi (estimated rate ratio difference 1,04 [1,00-1,08]; p = 0,04), ma non vi era differenza nella dose di insulina preprandiale, quando necessaria.
Conclusioni e prospettive
Come riassunto da John Buse, MD, PhD (UNC School of Medicine, Chapel Hill, NC; USA), lo studio DEVOTE ha dimostrato la sicurezza cardiovascolare di IDeg rispetto a IGlar perché non inferiore per eventi MACE, ovvero morte cardiaca improvvisa, infarto del miocardio non fatale, ictus ischemico non fatale, con un HR di 0,91 per IDeg, senza differenze significative fra i due trattamenti.
Altro punto essenziale emerso dal DEVOTE è l’impatto positivo di IDeg sulle ipoglicemie, che rappresentano il rischio più temuto della terapia insulinica: nello studio, il 27% in meno di pazienti ha riportato un episodio di ipoglicemia grave con IDeg e si è osservata – sempre con IDeg – una riduzione complessiva del 40% di episodi di ipoglicemia grave. Inoltre, il gruppo trattato con IDeg ha registrato un 53% in meno di episodi ipoglicemici notturni. Tutti gli episodi ipoglicemici sono stati valutati da un gruppo di esperti esterni, e le differenze sono state tutte statisticamente significative.
I dati del DEVOTE sono in linea con i precedenti studi di confronto fra IDeg e IGlar e confermano pienamente la sicurezza della nuova insulina degludec, così come la possibilità di ottenere un ottimo compenso glicemico nei pazienti con DMT2 riducendo significativamente il tasso di ipoglicemie gravi e, soprattutto, notturne.
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