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Il trattamento a lungo termine con metformina potrebbe ridurre il rischio cardiovascolare negli adulti con diabete tipo 1

Highlights ADA 2017

A cura di Eugenio Alessi

21 giugno 2017 (Gruppo ComunicAzione) – Nel corso delle 77th Scientific Sessions dell’ADA, tenutesi a San Diego (California; USA), sono stati presentati i risultati dello studio REMOVAL (Reducing with Metformin Vascular Adverse Lesions in Type 1 Diabetes), secondo i quali la terapia con metformina potrebbe rappresentare un’efficace strategia a lungo termine per ridurre il rischio cardiovascolare (CV) in soggetti adulti affetti da diabete mellito tipo 1 (DMT1).

La metformina è un farmaco poco costoso, rappresenta la terapia di prima scelta nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 ed è largamente utilizzata anche perché sembra poter ridurre il rischio CV dei soggetti trattati.

Disegni, metodi e risultati

Lo studio REMOVAL aveva l’obiettivo di valutare se un analogo beneficio potesse verificarsi anche nei soggetti con DMT1. Partendo dal presupposto che la metformina viene, a volte, prescritta in soggetti con DMT1 in sovrappeso, al fine di contribuire al controllo della glicemia e del peso corporeo, consentendo di ridurre il fabbisogno insulinico giornaliero.

Nel REMOVAL, un trial clinico internazionale multicentrico, sono stati arruolati pazienti in 23 centri di Australia, Canada, Danimarca, Paesi Bassi e Regno Unito per valutare se 3 anni di trattamento con metformina potessero ridurre il rischio CV in adulti con DMT1, a elevato rischio di malattia cardiovascolare (MCV). Come marker surrogato di MCV è stato valutato l’ispessimento medio-intimale (aterosclerosi) delle carotidi, con metodica ecografica. L’aterosclerosi è una forma di ispessimento e rigidità delle pareti delle arterie, che è la causa principale di ischemia cardiaca, ischemia cerebrale e vascolopatia periferica.

Nello specifico, nel REMOVAL sono stati studiati 428 adulti (con almeno 40 anni d’età) con DMT1 di lunga durata (in media, 33 anni di malattia). I pazienti presentavano almeno tre fattori di rischio, fra i seguenti: BMI superiore a 27 kg/m2, HbA1c >8%, pregressa diagnosi di MCV, fumo, ipertensione arteriosa, ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia, forte familiarità per MCV, durata del diabete >20 anni. I partecipanti sono stati assegnati al gruppo di intervento con metformina (titolata fino a 1000 mg 2 volte al giorno) o al gruppo di controllo con placebo. La progressione dell’aterosclerosi, valutata utilizzando il protocollo ecografico del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), è risultata ridotta in modo significativo ai 3 anni nel gruppo di intervento con metformina e il trend era analogo quando veniva utilizzato un protocollo ecografico raccomandato per soggetti non diabetici. Poiché vi è stata solo una riduzione a breve termine di HbA1c nel gruppo di intervento (limitata ai primi 3 mesi), il compenso glicemico non dovrebbe aver giocato un ruolo in tale risultato.

La metformina sembra dunque avere effetti diretti nel rallentare l’aterosclerosi, fra cui una inibizione dell’attivazione leucocitaria, il miglioramento di alcuni aspetti della funzione endoteliale ed il rallentamento della sintesi dei prodotti di glicosilazione avanzata (AGE).

Nel corso dello studio, i pazienti trattati con metformina hanno avuto un calo ponderale e il loro fabbisogno insulinico si è ridotto in termini assoluti ma non in rapporto al peso corporeo. I livelli di HbA1c erano significativamente minori nel gruppo trattato con metformina (p = 0,006), ma la differenza era dovuta interamente ai primi 3 mesi dello studio (p <0,0001). Anche la colesterolemia LDL si è ridotta nel gruppo d’intervento, ma va considerato che più dell’80% dei partecipanti assumeva statine. Il calo ponderale e la riduzione della colesterolemia LDL potrebbero aver avuto un ruolo nel rallentamento dell’aterosclerosi. Il filtrato glomerulare stimato (eGFR) mediante l’equazione MDRD è rapidamente aumentato all’inizio della terapia con metformina, ma, secondo i ricercatori, tale riscontro merita ulteriori approfondimenti per valutarne il significato clinico. Va infine ricordato che alcuni dei pazienti hanno dovuto sospendere la metformina per l’insorgenza di effetti collaterali gastrointestinali (nausea e dolore addominale) e non vi è stato alcun incremento del rischio di ipoglicemia.

Conclusioni e prospettive

Il chief investigator John Petrie, MD, PhD (University of Glasgow, Scozia, Regno Unito), ha sottolineato: “Una riduzione del peso e del fabbisogno insulinico erano più o meno attese, ma ci ha sorpreso la riduzione del colesterolo LDL e della progressione dell’aterosclerosi con il trattamento con metformina. I risultati dello studio REMOVAL incoraggiano un più ampio utilizzo della metformina anche nel diabete tipo 1 per contribuire a ridurre i fattori di rischio cardiovascolari, come già avviene nel diabete tipo 2”.

E ha precisato: “Poiché il nostro studio ha confermato che la metformina migliora il controllo glicemico solo nel brevissimo termine, le linee-guida negli Stati Uniti e nel Regno Unito dovrebbero essere aggiornate tenendo conto della mancanza di un effetto a lungo termine della metformina sui livelli glicemici in soggetti adulti con diabete tipo 1”. Aggiungendo: “Pertanto, dopo REMOVAL potrebbero esserci meno prescrizioni finalizzate a migliorare il controllo glicemico nel diabete tipo 1”.

Va precisato che il REMOVAL, con 3 anni di follow-up, è a oggi uno degli studi più lunghi a essere condotto sull’utilizzo della metformina nei soggetti con DMT1. Ma sono necessarie ulteriori evidenze sugli effetti a lungo termine della metformina sugli eventi CV, piuttosto che su marker indiretti di salute cardiovascolare.


AMD segnala articoli della letteratura internazionale la cui rilevanza e significato clinico restano aperti alla discussione scientifica e al giudizio critico individuale. Opinioni, riflessioni e commenti da parte degli autori degli articoli proposti non riflettono quindi posizioni ufficiali dell’Associazione Medici Diabetologi.