Congresso EASD 2016 – Highlights
Le relazioni del 16 Settembre
Un altro GLP-1 efficace per la prevenzione cardiovascolare: la semaglutide riduce il rischio di eventi maggiori
In un trial commissionato dalla Food and Drug Administration (FDA) sulla sicurezza cardiovascolare – il SUSTAIN 6 – il trattamento del diabete di tipo 2 che ha incluso l’analogo glucagone-like peptide-1 (GLP-1) semaglutide ha ridotto il rischio di eventi avversi cardiovascolari (CV) maggiori rispetto alle terapie abituali.
Nello specifico, all’EASD 2016, Steven P. Marso, MD (HCA Midwest Health Research Medical Center, Kansas City, KS; USA), e colleghi hanno riportato che in una popolazione ad alto rischio CV semaglutide ha ridotto il tasso di morte per cause CV, infarto miocardico (IM) non fatale o ictus non fatale del 6,6% rispetto all’8,9% del gruppo che assumeva terapia abituali (HR 0,74, IC 95% 0,58-0,95, p <0,001 per la non inferiorità).
Marsoha spiegato: “Questo rischio più basso è stato principalmente guidato da una significativa – pari al 39% – diminuzione del tasso di ictus non fatale e di un non significativo – pari al 26% – decremento di IM non fatale, con nessuna differenza significativa nel tasso di morte cardiovascolare”.
Il number needed to treat per 24 mesi per evitare uno degli eventi dell’endpoint primario era 45 nei risultati presentati e allo stesso tempo online sul New England Journal of Medicine.
Anche se il SUSTAIN 6 non è stato progettato per valutare una superiorità di semaglutide, Marso ha osservato che si sono verificati più eventi del previsto e la superiorità è stata palese con un p = 0,02. Ciò ha consentito di aggiungere semaglutide a un selezionato gruppo di farmaci con un beneficio sugli esiti CV.
L’anno scorso, con lo studio EMPA-REG, l’inibitore del cotrasportatore di sodio-glucosio 2 (SGLT2) empagliflozin aveva mostrato una riduzione relativa del 14% nello stesso evento CV maggiore negativo (MACE) composito rispetto al placebo, anche se un comitato consultivo della FDA si è diviso sul dare un’indicazione per la riduzione del rischio di mortalità CV. All’inizio di quest’anno, con lo studio LEADER, l’analogo del GLP-1 liraglutide ha dimostrato di ridurre i livelli di eventi cardiovascolari del 13%.
Ma mentre entrambi tali studi hanno mostrato una significativa riduzione della mortalità CV e per tutte le cause come singoli endpoint con i rispettivi farmaci antidiabetici, il SUSTAIN 6 non ha rilevato tale vantaggio con semaglutide. I tassi di morte per cause CV sono risultati simili sia con il farmaco sia con il placebo.
L’impatto su IM non fatale, che comprendeva gli infarti silenti, non è risultato statisticamente significativo (2,9% con semaglutide vs. 3,9% con placebo, HR 0,74, p = 0,12). Ma per l’ictus non fatale, la differenza tra semaglutide e placebo è risultata significativa (1,6 vs. 2,7%, HR 0,61, p = 0,04).
Lars Rydén, MD, PhD (Karolinska Institute, Stoccolma, Svezia) ha commentato: “L’impatto sul composito è stato invece significativo e abbastanza consistente. In campo cardiologico stiamo cercando nuovi farmaci stabilizzanti le piastrine e otteniamo un impatto molto più piccolo sulla riduzione effettiva dei problemi cardiologici di quanto si stia ottenendo con semaglutide”.
Rydénsi è anche detto d’accordo con i ricercatori, secondo i quali semaglutide potrebbe avere l’effetto di un impatto CV, ovvero ritardando o comunque modificando la progressione dell’aterosclerosi. E, cosa ancora più interessante, Rydén ha suggerito la possibilità di combinare entrambe le classi che hanno dimostrato un impatto CV – GLP-1 e SGLT2 • “che a mio avviso è l’idea più affascinante per un nuovo studio”.
Il SUSTAIN 6 ha incluso 3297 pazienti con diabete tipo 2 in trattamento standard per il diabete randomizzati a semaglutide una volta alla settimana (0,5 o 1,0 mg) o placebo per 2,1 anni. Tra i soggetti, l’83% era ad alto rischio, avendo ≥50 anni di età e malattia CV stabilizzata, e il 17% aveva ≥60 anni con almeno un fattore di rischio CV.
Nel complesso, con semaglutide in un profilo di sicurezza simile rispetto ad altri analoghi GLP-1, si sono verificati meno eventi avversi seri ma più interruzioni del trattamento (principalmente a causa degli effetti gastrointestinali).
L’insorgenza o il peggioramento della nefropatia era meno comune con semaglutide, mentre i tassi di complicazioni quali retinopatia, emorragie vitreali, cecità o condizioni che abbiano richiesto un trattamento con un agente intravitreale o fotocoagulazione, erano significativamente e “inaspettatamente” alti (HR 1,76, IC 95% 1,11-2,78).
“Un’associazione tra il rapido calo della glicemia e un peggioramento della retinopatia è stata riportata nei pazienti con diabete tipo 1” hanno rilevato i ricercatori. “L’applicabilità di una tale associazione al nostro dato non è chiara e un effetto diretto di semaglutide non può essere esclusa”.
Nel corso della sessione, la coautrice Tina Visbøll, MD (University of Copenhagen, Danimarca), ha sottolineato che questo effetto è stato quasi interamente rilevato tra i pazienti che avevano una retinopatia preesistente al basale.
Dal canto suo, Rydén ha poi ancora sottolineato che lo studio LEADER aveva mostrato un aumento relativo del 15% del rischio di retinopatia, anche se non significativo.
Il tumore al pancreas è stato meno frequente con semaglutide e i tassi di pancreatite erano similmente bassi in entrambi i gruppi. Nessun carcinoma midollare della tiroide si è verificato durante lo studio.
“E’ stata anche valutata la frequenza cardiaca con l’impiego del GLP-1 agonisti” ha osservato Marso, e c’è stato un aumento che alla fine dello studio è stato di 2,1 e 2,4 bpm in confronto al placebo per i gruppi di dosaggio inferiore e superiore rispettivamente.
Note
Lo studio è stato finanziato da Novo Nordisk.
Marso ha dichiarato relazioni con Novo Nordisk, Abbott Vascular e AstraZeneca.
Fonte:
Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1607141.
Uso domiciliare sicuro a lungo termine del pancreas artificiale
All’EASD 2016 è stato riportato che un importante studio, che ha previsto l’uso domestico a lungo termine di un sistema a circuito chiuso come “pancreas artificiale” del microinfusore per insulina e di un monitoraggio della glicemia, è apparso sicuro per adolescenti e adulti.
Nei 124 partecipanti, Richard Bergenstal, MD (Diabetes Center, Park Nicollet, Minneapolis, MN; USA), e colleghi non hanno rilevato, durante i 3 mesi di utilizzo, in gran parte senza supervisione, episodi di ipoglicemia grave o chetoacidosi.
I 28 eventi avversi correlati al dispositivo (in genere irritazione cutanea o escursioni glicemiche) sono stati tutti risolti a casa senza intervento sanitario. I quattro eventi avversi gravi sono stati appendicite, artrite batterica, peggioramento di un’artrite reumatoide e una diarrea da Clostridium difficile.
“Il controllo glicemico è passato da un buon controllo a un eccellente controllo”, con una diminuzione media dell’HbA1c dal 7,4% al basale al 6,9% alla fine dello studio, hanno detto Bergenstal e colleghi illustrando i risultati – pubblicati anche sul Journal of American Medical Association.
Bergenstal ha detto che nei 124 pazienti più del 75% dei livelli glicemici notturni erano nel target di riferimento e più del 70% lo erano durante il giorno: “Risultati buoni, anche se che però indicano che resta ancora parecchio lavoro da fare”. E ha aggiunto: “Per oltre 30 anni ho promesso ai miei pazienti che un giorno avemmo avuto un pancreas artificiale. Ora questi dati provenienti dal più grande e più lungo studio svolto utilizzando un sistema ibrido a circuito chiuso nel diabete tipo 1 rendono finalmente possibile la sua approvazione”.
Lo studio multicentrico ha utilizzato il sistema ibrido closed loop Medtronic, che automatizza la somministrazione di insulina basale; i pazienti inserivano i quantitativi di carboidrati assunti ai pasti e l’esercizio fisico ed eseguivano periodicamente la calibrazione del sensore.
Lo studio a braccio singolo ha incluso pazienti con età 14-75 anni che avevano il diabete tipo 1 da almeno 2 anni e con un’esperienza di almeno 6 mesi di microinfusore. Bergenstal ha osservato che sono stati inclusi pazienti con livelli di HbA1c ≥10% e pazienti con ipoglicemia inavvertita – specificando che sono due gruppi che potrebbero beneficiare di un trattamento automatizzato e dovrebbero essere appositamente studiati.
I pazienti hanno avuto un periodo di run-in di 2 settimane per imparare l’uso del dispositivo senza le funzioni automatiche attive; poi, il dispositivo, per i primi 6 giorni di studio, ha raccolto i dati della somministrazione dell’insulina e del sensore della glicemia di ciascun paziente per l’algoritmo ibrido a circuito chiuso.
I pazienti caricavano i loro dati del dispositivo attraverso il sistema CareLink, che veniva valutato ogni settimana. Lo studio comprendeva anche un giorno di campionamento frequente della glicemia su sangue venoso una volta nel periodo di studio di 3 mesi per verificare l’accuratezza del sistema.
Mentre il sistema è dotato di una modalità di supporto decisionale da parte del paziente, “la maggior parte dei pazienti lasciavano decidere al sistema” ha detto Bergenstal. Il sistema a circuito chiuso era attivo per l’87% del tempo, ha osservato, sottolineando che tale percentuale di attività è stata importante in quanto i pazienti potevano avere dei problemi disattivando e attivando il sistema. Ovviamente, il “non avere un confronto randomizzato è stata una limitazione” ha concluso.
Note
Lo studio è stato finanziato da Medtronic.
Bergenstal ha rapporti con Abbott Diabetes Care, Calibra, Eli Lilly, Hygieia, Johnson & Johnson, Medtronic, Novo Nordisk, Roche e Sanofi; e ha ricevuto grant per la ricerca da Becton Dickinson, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb/Astrazeneca, ResMed e Takeda.
Fonte:
Bergenstal RM, Garg S, Weinzimer SA, et al. Safety of a hybrid closed-loop insulin delivery system in patients with type 1 diabetes. JAMA 2016; DOI: 10.1001/jama.2016.11708.
