Le 76th Scientific Sessions dell’ADA 2016
Le relazioni del 12 giugno 2016
report della giornata:
Nuovi trial testano la immunoterapia nel diabete tipo 1
Novità nella diagnosi della malattia renale nel diabete
L’accesso al cibo migliora i risultati del diabete in popolazioni a basso reddito
I progressi tecnologici spianano la strada al miglioramento nella somministrazione dell’insulina
I lipidi bioattivi hanno un potenziale per il trattamento del diabete tipo 2
Anche se efficaci e ben tollerati, gli inibitori PCSK9 non sono esenti da controversie
Pillole sui benefici cardiaci e renali di empagliflozin, sulla retinopatia diabetica e la chirurgia bariatrica
Empagliflozin, retinopatia diabetica e chirurgia bariatrica sono stati più che presenta all’ADA 2016, dove se ne è parlato diffusamente e in più occasioni. Ecco un breve elenco di interventi tenutosi nel corso di sessioni diverse.
L’empagliflozin
L’EMPA-REG è uno studio sull’empagliflozin, un inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), è stata la prima sperimentazione di un farmaco per il diabete a mostrare benefici cardiovascolari. I cambiamenti nel metabolismo energetico potrebbero spiegare come l’inibitore di SGLT2 migliori i risultati cardiovascolari, secondo il Prof. Ele Ferrannini, dell’Università di Pisa. “Empagliflozin migliora l’efficienza di lavoro del cuore cambiando i substrati energetici e aumentando l’ematocrito”.
Empagliflozin riduce la glicemia e aumenta la chetonemia, in particolare il ß-idrossibutirrato (ß-HB). Il cuore può utilizzare qualsiasi substrato energetico, ha osservato Ferrannini, ma il ß-HB può essere utilizzata in modo più efficiente dei substrati lipidici o dei carboidrati ed aumenta significativamente l’efficienza cardiaca.
La stessa combinazione di miglioramento dell’efficienza energetica e aumento dell’ematocrito potrebbe anche spiegare il miglioramento della funzione renale visto nello studio EMPA-REG, ha detto Sunder Mudaliar MD, FRCP, della University of California, San Diego (USA). L’inibitore SGLT2 non solo riduce l’iperglicemia, un fattore che contribuisce alla malattia renale, ma migliora anche l’efficienza energetica del rene, aumentando il ß-HB, ha spiegato Mudaliar. Migliorare l’ematocrito aiuta a ridurre l’ipossia cronica che contribuisce alla malattia renale.
La retinopatia diabetica
Ricordiamo che lo studio ACCORD è stato interrotto precocemente a causa di un eccesso di mortalità nel braccio di terapia intensiva. L’ACCORD Follow-On study, ACCORDION, ha invece trovato risultati simili di mortalità tra i due rami 8 anni dopo la randomizzazione. ACCORDION ha anche evidenziato che i pazienti nel braccio intensivo avevano avuto un minor rischio di retinopatia diabetica.
Al riguardo, all’ADA 2016 Emily Y. Chew, del National Eye Institute statunitense, ha detto: “Il controllo glicemico intensivo durante l’ACCORD ha ridotto la progressione della retinopatia diabetica di un terzo” ha detto Emily Y. Chew, del National Eye Institute statunitense. “Quattro anni dopo l’interruzione dell’ACCORD, abbiamo visto una riduzione del 50% della progressione della retinopatia diabetica nel gruppo di controllo glicemico intensivo. L’effetto legacy, o ‘memoria metabolica’ nel diabete tipo 2 è reale”.
La chirurgia bariatrica
La chirurgia bariatrica è da tempo riconosciuta come un metodo efficace per portare il diabete in remissione. Nuovi dati longitudinali suggeriscono che il bypass gastrico è più efficace del bendaggio gastrico per migliorare il diabete.
Sempre all’ADA 2016, Jonathan D. Purnell, MD, della Oregon Health Sciences University (USA), ha ribadito: “C’è un enorme variabilità nella risposta alla chirurgia bariatrica che noi spesso non discutiamo. C’è un tasso di remissione del 60% del diabete tipo 2 dopo chirurgia bariatrica. Ma i pazienti sottoposti a bypass gastrico hanno circa il doppio delle probabilità di vedere la remissione rispetto a quelli sottoposti al bendaggio gastrico. Tali differenze sono probabilmente dovuti a meccanismi specifici della procedura, nonché alle differenze di signaling della leptina”.
Nuovi trial testano la immunoterapia nel diabete tipo 1
L’immunoterapia nel diabete tipo 1 funziona ma non bene. “Quello che abbiamo visto è un certo grado di beneficio transitorio e poi un declino della funzione delle cellule beta che assomiglia molto al gruppo placebo, con un inizio solo più tardivo. Il vantaggio è transitorio e la domanda è: perché?” si è chiesto, all’ADA 2016, Jay S. Skyler, MD, MACP, della University of Miami Miller School of Medicine (USA).
Skyler è stato uno dei quattro ricercatori che hanno discusso i trial che hanno utilizzato l’interleuchina-2 (IL-2), imatinib, e una varietà di combinazioni di immunoterapia nel corso della sessione What is the Future of Immunotherapy for Type 1 Diabetes?
Alcuni dei nuovi trial sono in corso, alcuni sono ancora in reclutamento, e nessuno è stato completato, ha ricordato Skyler, il quale sta tentando un approccio su più fronti per attaccare l’immunità innata, inibire l’immunità adattativa, stimolare l’immunità a regolamentare e rafforzare le difese delle cellule beta contro l’attacco autoimmune. Un tale approccio su più fronti ha peraltro superato gli ostacoli posti dalla Food and Drug Administration sui nuovi farmaci, mentre un nuovo agente sarà studiato in Canada.
Thomas Malek, PhD, della University of Miami Miller School of Medicine (USA), si sta invece concentrando su IL-2 e cellule T regolatorie. L’obiettivo è quello di trasformare le cellule T regolatorie in terapia per il diabete autoimmune.
Steven E. Gitelman, MD, della University of California di San Francisco (USA), sta adottando un approccio diverso. E’ il principal investigator di un trial che impiega imatinib nel il diabete tipo 1. Imatinib è un farmaco che ha avuto successo nella terapia della leucemia mieloide cronica (LMC), e uno dei suoi effetti collaterali osservati è stato un miglioramento nelle malattie autoimmuni concomitanti. Gitelman detto che una percentuale significativa di pazienti con diabete tipo 2 che assumono imatinib per la LMC sono stati in grado di ridurre o interrompere l’assunzione di farmaci per il diabete. “Imatinib può sopprimere il diabete in modelli murini trattati per 3 settimane. Ma quando si interrompe il trattamento, a numerosi di topi torna il diabete” ha spiegato. “Ma se si trattano i topi diabetici per 10 settimane, all’interruzione del trattamento, molti di loro rimangono in remissione”.
Imatinib è un inibitore della tirosin-chinasi, che è una via mai testata nel diabete, ha osservato Gitelman. Ed è un farmaco orale, che potrebbe consentire una riduzione delle dosi di insulina.
Egli ha cordato che è iniziato un trial di fase 2 in pazienti con diabete di nuova diagnosi di tipo 1, e i dati iniziali li dovremmo avere nell’arco di 12 mesi. “Aumentare la sensibilità all’insulina potrebbe contribuire a ridurre la necessità di insulina esogena” ha concluso Gitelman. Ribadendo che “questo farmaco sembra migliorare la sensibilità all’insulina ed è probabile che intervenga su una serie di meccanismi diversi. Dobbiamo scoprire se funziona solo in modelli di topo, o anche in esseri umani”.
Altri studi, è stato ricordato nella sessione, sono in divenire, incluso un trial con insulina per via orale per rallentare o prevenire la progressione dalla fase 1 di prediabete; con abatacept per la prevenzione della progressione nella fase 2 di prediabete; e con teplizumab per la fase 3 di prediabete. C’è anche un trial con combinazione di globulina anti-timociti (ATG) con colonie di granulociti stimolanti il fattore (G-CSF) per il diabete tipo 1 di nuova insorgenza.
“L’immunoterapia combinata è la direzione nella quale ci stiamo muovendo” ha detto Michael Haller, MD, MS-CI, dello University of Florida Diabetes Institute (USA). “Abbiamo avuto risultati impressionanti con ATG e G-CSF in uno studio pilota su pazienti con diabete tipo 1. Abbiamo dimostrato che questo approccio di combinazione preservava la funzione delle cellule beta per almeno 12 mesi. Ora stiamo facendo un più ampio studio in pazienti di nuova diagnosi, nel tentativo di confermare e ampliare le osservazioni dello studio pilota”.
I trial sul diabete tipo 1 sono sull’orlo di una trasformazione drammatica, ha detto Haller. Studi clinici controllati randomizzati tradizionali che hanno testato uno o due agenti alla volta hanno dato risultati limitati. “Sono necessarie strategie di prova più recente che possono contemporaneamente testare più farmaci contro placebo” ha ricordato.
Aggiungendo: “Scegliere il ‘trial vincitore’ non può fornire una risposta definitiva, ma ci dà una migliore opportunità di studiare approcci multipli contemporaneamente e spostare il campo in avanti più rapidamente. Siamo in grado di progettare un più grande, più tradizionale trial per confermare l’osservazione. Questo è il modo in cui i bambini dell’Oncology Group e altri sperimentatori hanno fatto progressi nelle malattie complesse. E’ il momento giusto per la comunità del diabete tipo 1 di abbracciare questi progetti”.
I ricercatori che si occupano di diabete e i medici si sono resi conto che i risultati clinici sono in ritardo, ha aggiunto ancora Haller. Ciò rende la comunità più disposta a esplorare strumenti di progettazione clinici e approcci terapeutici che hanno avuto successo in altri settori.
“Quello che a questo punto abbiamo nel diabete tipo 1 è la possibilità di fornire un’eccellente gestione della malattia” ha concluso Haller. “Quello che stiamo cercando è di poter dire un giorno alle persone che possono non avere più il diabete. L’unico modo per far ciò è affrontare il diabete al più resto con nuovi approcci”.
Novità nella diagnosi della malattia renale nel diabete
Amy K. Mottl, della University of North Carolina(USA), uno dei quattro relatori della sessione ADA 2016 Paradigm Shifts in Diabetic Kidney Disease, ha detto che sono allo studio nuove strategie per migliorare la diagnosi di nefropatia nei diabetici tipo 2. L’obiettivo è quello di andare oltre le misure della microalbuminuria e tener conto delle variazioni dei livelli stimati di filtrato glomerulare (eGFR) e di altri fattori
“Oggi abbiamo forse qualcosa di più dell’albuminuria per la diagnosi della malattia renale nel diabete? Non ancora, ma ci stiamo sicuramente arrivando” ha detto Mottl. “Abbiamo bisogno di un accordo su quelli che sono i cambiamenti clinicamente significativi nella velocità di filtrazione glomerulare stimata. E abbiamo anche bisogno di valutare gli effetti della glicemia sui cambiamenti del eGFR”.
Un declino precoce dell’eGFR prevede una maggiore progressione della nefropatia diabetica, ma un declino dell’eGFR di 5 ml/min dopo un anno dalla diagnosi della nefropatia diabetica non è sufficientemente rigoroso per prevedere una progressione in modo definitivo, ha ribadito Mottl. Tuttavia, un calo di 15 ml/min, da 95 ml/min a 80 ml/min, potrebbe essere valutato come significativo.
Kevin C. Abbott, del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (USA), ha parlato della malattia renale allo stadio terminale e della sua associazione con il diabete. Facendo riferimento ai dati dello States Renal Data Systeme di altre fonti, Abbott ha detto che dal 53 al 63% dei pazienti con malattia renale cronica (CKD) hanno una nefropatia non diabetica, e che dal 20 al 30% dei pazienti ha CKD causata dal diabete quando è presente anche una retinopatia diabetica.
Harold I. Feldman,Chair of Biostatistics and Epidemiology della University of Pennsylvania Perelman School of Medicine (USA), ha esaminato i risultati dallo studio Chronic Renal Insufficiency Study and the African American Study of Kidney Disease and Hypertension, che ha analizzato la progressione della malattia renale e i casi di nuovo diabete in pazienti con insufficienza renale cronica.
“Il tasso di diabete di nuova insorgenza sembra essere elevato nei pazienti con insufficienza renale cronica” ha detto Feldman. “C’è un gradiente di rischio di nuova insorgenza di diabete che è molto evidente tra i livelli di glicemia a digiuno, HbA1c e HOMA-IR in pazienti con insufficienza renale cronica che non hanno prediabete”.
Robert G. Nelson, senior investigatordel National Institutes of Health’s Phoenix Diabetes Epidemiology and Clinical Research Branch (USA), ha fornito una panoramica dell’onere della CKD in tutto il mondo.
C’è stato un rapido aumento della prevalenza di CKD in America Latina nel corso degli ultimi due decenni, rendendo il diabete la principale causa di morte in quella zona del mondo, ha detto Nelson. I paesi dell’America Latina hanno “tassi di mortalità più elevati legati al diabete e all’insufficienza renale cronica rispetto ad altre parti del mondo”, e il “Messico ha il secondo più alto tasso di mortalità al mondo a causa di diabete e insufficienza renale cronica” ha concluso Nelson, facendo notare che il 17% della popolazione degli Stati Uniti è anche di origine Latina.
L’accesso al cibo migliora i risultati del diabete in popolazioni a basso reddito
L’insicurezza alimentare intesa come limitato accesso al cibo o incertezza è sempre più riconosciuta come un determinante sociale di salute per l’individuo. Nonostante la presenza di reti di sicurezza negli Stati Uniti, quasi il 15% degli americani, pari a 50 milioni di persone, riportano insicurezza alimentare. Nel corso degli ultimi anni, un numero crescente di studi hanno evidenziato l’associazione tra cattive condizioni di salute e insicurezza alimentare.
“Il diabete è una delle aree in cui vi è un legame molto forte” ha detto Seth A. Berkowitz, del Massachusetts General Hospital(USA), uno dei quattro esperti che ha discusso del rapporto tra disponibilità di cibo e diabete nella sessione dell’ADA 2016 When Food Access Is the Problem – Improving Diabetes Care and Outcomes in Low-Income Populations in the US.
“Quando si pensa all’insicurezza alimentare e al diabete, ciò che viene subito in mente è l’inadeguatezza della dieta” ha continuato Berkowitz. “E’ vero che l’insicurezza alimentare incentiva il consumo di alimenti poveri da un punto di vista nutrizionale come bevande zuccherate, carboidrati raffinati e cibi ad alto contenuto di grassi saturi. Questi sono però spesso più convenienti rispetto alla frutta fresca, alla verdura e ai cereali integrali”.
Tuttavia, ha osservato Berkowitz, gli studi indicano che l’insicurezza alimentare probabilmente colpisce i pazienti con diabete al di là della loro dieta.
E ha spiegato: “La preoccupazione di doversi procurare qualcosa da mangiare è un condizionamento mentale che può rendere difficile cambiare stile di vita, come il mangiare sano e fare più esercizio fisico e ancor di più apprendere tutte quelle pratiche necessarie alla gestione del diabete quali il controllo della glicemia ed eseguire le visite per il monitoraggio delle complicanze”.
Negli USA, tra le organizzazioni che lavorano per affrontare il problema dell’insicurezza alimentare c’è Feeding America, un gruppo nazionale che rappresenta circa 200 banche alimentari in tutto il paese. Kim Prendergast, RD, MPP, della il Feeding America Diabete Initiative (USA), ha esposto alcuni dei programmi del gruppo, tra cui un progetto pilota condotto tra il 2011 e il 2014 che ha coinvolto tre delle banche alimentari di cui è membro.
Ha raccontato Prendergast: “Il progetto ha previsto un intervento di sei mesi durante i quali abbiamo fornito alle persone con diabete non controllato pacchetti mensili di cibo insieme a educazione alla salute e alla dieta. Il tutto progettato per aiutare ad affrontare le sfide che le persone con insicurezza alimentare devono affrontare nel raggiungimento di uno stile di vita sano”. E ha continuato: “Nel corso del progetto, abbiamo visto una diminuzione della HbA1c di circa mezzo punto percentuale, senza alcun cambiamento nei farmaci, così come un miglioramento nella accettazione e gestione della malattia. Ciò è stato per noi un primo passo molto importante e concreto”.
Come follow-up a quel progetto, Feeding America sta attualmente conducendo uno studio randomizzato controllato che presenta una dieta più rigorosa e un programma rinforzato di educazione a miglioramento dello stile di vita.
Kate Hilliard, MS, RD, LD, CDE, nutrition education manager della Food Bank of Corpus Christi, una delle Feeding alimentari statunitensi che hanno partecipato al progetto pilota, ha raccontato come la banca del cibo sta lavorando per identificare e assistere individui diabetici a basso reddito con insicurezza alimentare. L’istruzione è fondamentale, ha detto, per i pazienti e gli operatori sanitari e altri professionisti del diabete.
“Da parte degli educatori e dei dietisti è una sfida insegnare qualcosa di diabete e di alimentazione sana a chi ha difficoltà a procurarsi il cibo” ha detto Hilliard. “E’ importante far passare messaggi semplici e valorizzare i comportamenti giusti, questo fa sì che non siano scoraggiati o sopraffatti. Le relazioni sono molto importanti per questa popolazione e per loro i pareri professionali sono molto importanti”.
Sarah Downer, JD, clinical instructoron Law del Center for Health Law & Policy Innovation della Harvard Law School (USA), ha dichiarato che è importante che chi si occupa di diabete sia consapevole dell’importanza dell’insicurezza alimentare e ritiene che la dieta e l’educazione alla nutrizione dovrebbero avere maggior rilevanza nei corsi di formazione medica.
“Ciò di cui abbiamo veramente bisogno è di vedere sempre una maggiore integrazione degli interventi alimentari e nutrizionali in ambito sanitario” ha detto. “Se nell’ambito dell’esercizio della professione si individuano persone con insicurezza alimentare, è opportuno mettere in collegamento questi pazienti con le risorse delle comunità che li possano aiutare, come ad esempio le banche alimentari”.
I progressi tecnologici spianano la strada al miglioramento nella somministrazione dell’insulina
All’ADA 2016, quattro esperti hanno descritto diverse opzioni di trattamento d’avanguardia per la gestione del diabete.
Daniel G. Anderson, PhD, dell’Institute for Medical Engineering and Science del Massachusetts Institute of Technology (USA), ha discusso la prospettive di insulina intelligente e delle nanotecnologie.
Anderson ha detto: “Una delle cose su cui stiamo lavorando è la creazione di un’insulina glucosio-sensibile, ovvero su formulazioni di insulina che siano intelligenti, cioè disponibili quando la glicemia di un paziente è alta e non disponibili quando è bassa”.
Un altro promettente settore di ricerca, ha ricordato, coinvolge i dispositivi che permettono il trapianto di cellule senza la necessità di soppressione immunitaria. “Ci sono persone che si sottopongono a trapianto di pancreas e per molti anni non hanno bisogno di insulina esogena” ha detto Anderson. “In questi pazienti un nuovo trapianto di insule potrebbe aiutare a migliorare il controllo glicemico, il problema è il rigetto delle insule. La speranza è quella di poter essere in grado di trasformare cellule staminali in insule e dare al paziente un dispositivo che le protegga dalla risposta immunitaria ed eviti il trattamento immunosoppressivo”.
I ricercatori sperano di riuscire a sviluppare applicazioni terapeutiche che coinvolgono la terapia genica e la modifica del genoma, ha aggiunto Anderson. “C’è una crescente evidenza che siamo in grado di riprogrammare i virus per influenzare il genoma delle persone e sviluppare nanoparticelle che possono trasformare i geni e fondamentalmente abbiano la possibilità di modificare il DNA di un paziente” ha spiegato. “Gli studi attuali non sono rivolti specificamente al diabete, ma gli strumenti stanno diventando sempre più raffinati, ed è auspicabile che possono fornire alcune buone idee per chi si occupa di diabete”.
Chandra P. Sharma, PhD, DSc, del Sree Chitra Tirunal Institute for Medical Sciences & Technology di Kerala, India,ha discusso la somministrazione orale di insulina e altri peptidi, e la possibilità di migliorare la qualità di vita dei pazienti diabetici.
“I risultati preliminari di studi rivolti alla somministrazione orale di insulina, sviluppati in vitro e in vivo, suggeriscono la possibilità di utilizzare nanosistemi pH-sensibili per incapsulare insulina e per proteggere la sua degradazione enzimatica favorendo l’assorbimento paracellulare e/o il trasporto transcellulare nell’intestino” ha spiegato. “Questo sistema di rilascio è più simile a un normale percorso fisiologico. E sforzi integrati di scienziati di più discipline saranno la chiave del successo del rilascio orale di insulina”.
Infine, Stefano Del Prato, MD, dell’Università di Pisa, ha tracciato il possibile futuro dell’insulina per via inalatoria. E Wendy S. Lane, MD, del Mountain Diabetes and Endocrine Center (USA), ha esaminato i vantaggi e i limiti delle preparazioni di insulina concentrate.
I lipidi bioattivi hanno un potenziale per il trattamento del diabete tipo 2
La parola lipidi in relazione al diabete fa pensare a una serie di problemi: dislipidemia, ipercolesterolemia o sindrome metabolica. Ma alcuni ricercatori vedono i lipidi in diversa luce: ovvero, come principi attivi di segnalazione molecolare che possono modulare l’assorbimento del glucosio, la sensibilità all’insulina,e altre vie metaboliche importanti nel diabete.
“I lipidi molecolari non sono i lipidi noti nel pensiero comune, cioè quelli che possono bloccare le arterie o che potremmo trovare in un panetto di burro” ha detto Gökhan S. Hotamisligil, PhD, professore di genetica della Harvard T.H. Chan School of Public Health (USA). “I lipidi molecolari sono in grado di trasmettere segnali tra i diversi organi e avere effetti profondi sull’azione dell’insulina, sull’omeostasi del glucosio, sul metabolismo lipidico e sullo sviluppo della malattia” ha continuato. “Alcuni di loro sono clinicamente importanti per lo sviluppo di diabete o avrebbero la possibilità di essere molto interessanti per il trattamento del diabete”.
All’ADA 2016, Hotamisligil ha condotto la sessione ADA Diabetes Symposium – Bioactive Lipids and Nonpeptide Mediators of Metabolism. Hotamisligil, e con i suoi tre co-relatori ha discusso dei lipidi bioattivi e dei recettori nucleari scoperti di recente, nonché dei dati emergenti che puntano ai loro potenziali usi terapeutici.
Quasi tutte le cellule del corpo sono in grado di sintetizzare i lipidi, ha detto Hotamisligil. Così come il tessuto adiposo. La maggior parte dei tessuti creano minuscole quantità di lipidi, anche se alcuni organi, quali il fegato, producono lipidi in grandi quantità. L’aumento della lipogenesi del tessuto adiposo è associata con una maggiore sensibilità all’insulina e ad altri effetti metabolici benefici.
“Il tessuto adiposo è generalmente visto come il luogo in cui è depositato il grasso, sintetizzato dal corpo o consumato nella dieta” ha detto Hotamisligil. “Ma in circostanze rare e necessarie, il tessuto adiposo può sintetizzare i propri lipidi. Uno dei sottoprodotti di questa lipogenesi de novo è un ormone lipidico, un lipokine-palmetoleate scoperto nel mio laboratorio diversi anni fa. Il Palmetoleate è secreto dagli adipociti in circostanze molto speciali e segnala al fegato di aumentare la sensibilità all’insulina, ma per contro di ridurre il suo immagazzinamento di lipidi, impedendo quindi lo sviluppo di steatosi epatica”.
Allo stesso tempo, il palmetoleate promuove l’utilizzo del glucosio da parte del tessuto muscolare, ha spiegato Hotamisligil. Come risultato, questo semplice lipide può migliorare il metabolismo del glucosio e proteggere contro lo sviluppo della steatosi epatica e diabete.
I relatori hanno trattato dei lipidi e dei recettori scoperti nei loro laboratori. Anche se nessuna delle molecole è ancora stata trasferita in studi clinici o di ricerca traslazionale, esse offrono alcune delle opportunità per modificare vie metaboliche che sono importanti per il diabete, ha concluso il Hotamisligil.
David D. Moore, PhD, docente di biologia cellulare al Baylor College of Medicine (USA), ha riportato la sua ricerca sui benefici metabolici dell’attivazione dei fosfolipidi da parte dei recettori nucleari NR5A. Il suo lavoro si è concentrato sulla famiglia dei recettori dell’ormone nucleare e le sue attività per regolare il metabolismo nel fegato.
Ismail Syed, PhD, ricercatore al Beth Israel Deaconess Medical Center (USA), ha discusso della sua ricerca sull’impatto degli esteri di acidi grassi ramificati e di acidi grassi idrossile sulle malattie metaboliche e infiammatorie. Il lavoro ha esplorato i meccanismi molecolari di insulino-resistenza, la patogenesi molecolare del diabete, il metabolismo epatico, l’infiammazione del tessuto adiposo e l’azione dell’insulina. “Il futor” ha detto, “sembra qui”.
Jean E. Schaffer, MD, MD, ricercatore presso la Washington University di St. Louis (USA), ha discusso della regolazione dell’RNA sulla lipotossicità. La ricerca nel laboratorio di Schaffer è focalizzata sulla caratterizzazione dei meccanismi fondamentali di stress cellulare e descrivere come esso contribuisca alla patogenesi della malattia metabolica.
L’elemento comune a queste disparate funzioni biologiche è l’attività degli esteri di acidi grassi, di acidi grassi idrossilici o FAHFA, ha poi spiegato Hotamisligil. Nei topi, i FAHFA migliorano la secrezione di insulina e la tolleranza al glucosio, e bloccano la produzione di citochine infiammatorie, e riducono l’infiammazione del tessuti adiposi, ha detto. Negli esseri umani, i livelli di FAHFA sono bassi nei soggetti che sono resistenti all’insulina e correlano con la sensibilità all’insulina.
Sempre negli esseri umani, FAHFA sembrano avere effetti benefici. Ad esempio, alcuni FAHFA ramificati sono associati con alta sensibilità all’insulina e sono ridotti nel tessuto adiposo e nel siero dei soggetti resistenti all’insulina, ha detto ancora Hotamisligil. I FAHFA possono migliorare l’assorbimento del glucosio insulino-stimolato e hanno un potenziale nel trattamento del diabete tipo 2.
“A differenza dei farmaci tradizionali o molecole di sintesi, questi lipidi molecolari sono parte del nostro corpo” ha concluso Hotamisligil. “Di conseguenza, hanno pochi o nessun rischio o effetti collaterali. E i tempi della scoperta delle applicazioni e la valutazione della loro sicurezza sono molto più vicini di qualsiasi altra categoria di farmaci”.
Anche se efficaci e ben tollerati, gli inibitori PCSK9 non sono esenti da controversie
La Food and Drug Administration (ed EMA per l’Europa) ha approvato due agenti biologici in una nuova classe di farmaci che riducono il colesterolo LDL. La nuova classe, inibitori della proprotein convertasi subtilisina/Kexin tipo 9 (PCSK9), ha un diverso meccanismo di azione rispetto alle statine, sono più efficaci delle statine, e sono molto più.
“Gli Inibitori PCSK9 sono attualmente approvati per i pazienti con ipercolesterolemia familiare e pazienti con livelli estremamente elevati di LDL” ha detto Jay D. Horton, MD, dello University of Texas Southwestern Medical Center’s Center for Human Nutrition and Molecular Genetics (USA),il cui laboratorio è stato in gran parte responsabile della scoperta e lo sviluppo di questa nuova classe di farmaci. “Saranno probabilmente più ampiamente utilizzati una volta che la fase 3 dei test siano completati. La domanda è come gli inibitori PCSK9 saranno utilizzati in pazienti intolleranti alle statine e in altre popolazioni”.
All’ADA 2016, Horton è stato il primo presentatore della sessione Targeting PCSK9 for Treatment of Hyperlipidemia – Progress and Controversies.
Diversamente dalle statine, che bloccano la sintesi di colesterolo a livello epatico, gli inibitori PCSK9 bloccano una proteina che regola i recettori LDL nel fegato. I PCSK9 degradano i recettori per le LDL e impedisce loro di essere riciclati alla superficie cellulare. Il che fa sì che più colesterolo LDL rimane in circolazione, ha spiegato Horton. Inibendo la proteina si permette ai recettori LDL di rimanere attivi più a lungo, e di legare il colesterolo LDL rimuovendolo dalla circolazione.
“Questo è un regolatore molto potente del colesterolo LDL, e funziona altrettanto bene in pazienti con o senza diabete” ha detto Horton. “I pazienti con diabete hanno livelli di LDL che vorremmo essere più bassi, quindi è facile immaginare come una grande porzione della popolazione che potrebbero essere trattati con questi agenti potrebbero essere i diabetici”.
E ha aggiunto: “I due inibitori PCSK9 approvati, alirocumab e evolocumab, sono iniettabili. Invece di prendere una statina orale quotidiana, i pazienti ricevono un’iniezione di PCSK9 ogni due o quattro settimane, a seconda del farmaco. Entrambi gli agenti possono ridurre il colesterolo LDL a livelli di gran lunga inferiori a quelle ottenibili con le statine. Questo potrebbe portare a una significativa riduzione degli eventi cardiovascolari secondari, e anche primari”.
Le riduzioni di LDL da inibizione PCSK9 sono notevoli, pari a quasi il 60%, ha osservato Evan SteinMD, PhD, del Metabolic & Atherosclerosis Research Center di Cincinnati (USA). Inoltre, gli inibitori PCSK9 non hanno mostrato alcuna tossicità significativa, ha sottolineato.
“Le indicazioni approvate dalla FDA per questi farmaci non includono alcun monitoraggio per questioni di sicurezza, a differenza delle statine” ha detto Stein. “Questo è insolito per una nuova classe di farmaci. Che a oggi, in oltre 10.000 pazienti, è stata ben tollerata a lungo termine, con minime reazioni al sito di iniezione”.
I trial iniziati con i PCSK9 hanno utilizzato una combinazione dei nuovi farmaci e statine, ha detto Stein. Dati più recenti mostrano riduzioni di LDL simili con i soli inibitori PCSK9 in pazienti che sono intolleranti a statine o non tollerano la dose massima indicata di statine. A differenza di statine ed ezetimibe, gli inibitori PCSK9 riducono anche i livelli circolanti di lipoproteine aterogeniche (a) [Lp(a)].
“Se si pensa all’HDL come al colesterolo buono e al colesterolo LDL come al colesterolo cattivo, Lp(a) è il colesterolo brutto” ha spiegato Stein. “Lp(a) non si riduce con le statine o con qualsiasi altro farmaco esistente per il colesterolo, ma viene ridotta dagli inibitori PCSK9”.
Naveed Sattar PhD, della University of Glasgow, Regno Unito, ha detto che ci sono due gruppi che potranno essere gli iniziale utilizzatori degli inibitori PCSK9: i pazienti con ipercolesterolemia familiare e i pazienti che hanno già avuto un evento cardiovascolare e hanno il colesterolo molto alto nonostante le dosi massime tollerate statine.
Per contro, egli ha notato, come molti nuovi agenti, gli inibitori PCSK9 sono molto più costosi dei vecchi farmaci per indicazioni simili. L’intervallo di prezzo medio per gli inibitori PCSK9 varia dagli 8000 ai 12.000 dollari USA annui.
“Un beneficio indiretto per i pazienti diabetici può venire a coloro che non hanno mai assunto inibitori PCSK9” ha continuato Sattar. “Poiché questi farmaci sono molto più costosi delle statine, costringeranno i medici a provare più statine a diverse dosi, e dovrebbe anche aumentare l’aderenza. Questo perché agenzie ed enti regolatori vorranno essere sicuri anzitutto del fallimento delle statine. Cosa che, peraltro, potrebbe ulteriormente migliorare le nostre pratiche di prescrizione e di monitoraggio per i pazienti che devono essere trattati continuativamente con statine”.
Sattar ha stimato che un range dal 5 al 10% dei pazienti è intollerante alle statine al primo trattamento. Circa il 70-80% di essi possono essere trattati con differenti statine, lasciando un numero relativamente piccolo di pazienti che sono intolleranti a qualsiasi statina.
“Quanti di questi pazienti siano veramente intolleranti alle statine è difficile da dire e vi è la necessita di test migliori” ha concluso. “Per i pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare che non possono tollerare dosi efficaci di qualsiasi statina, gli inibitori PCSK9 potrebbero quindi essere una valida opzione”.
