Liraglutide in bambini e adolescenti con diabete tipo 2
A cura di Eugenio Alessi
3 giugno 2019 (Gruppo ComunicAzione) – L’incidenza del diabete mellito tipo 2 (DT2) in bambini e adolescenti è in rapido aumento, in misura proporzionale all’incremento dell’obesità infantile. Il trattamento farmacologico di prima scelta è la metformina, ma il declino rapido della funzione β-cellulare in tale popolazione, combinato alla spesso severa insulino-resistenza, rende frequentemente insufficiente la monoterapia con questa molecola. L’unico altro farmaco approvato per l’uso pediatrico è l’insulina, mentre un ampio numero di farmaci orali e iniettivi sono disponibili per i pazienti adulti.
Obiettivo dei ricercatori che hanno condotto lo studio ELLIPSE, recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine, era quello di confermare, in una popolazione pediatrica, l’efficacia e la sicurezza della terapia con liraglutide, analogo del GLP-1 a somministrazione sottocutanea giornaliera, in associazione a metformina, con o senza insulina basale.
ELLIPSE è uno studio randomizzato e controllato con placebo, della durata di 26 settimane in doppio cieco e ulteriori 26 settimane in aperto, in cui sono stati reclutati 134 pazienti di età compresa fra 10 e 17 anni (età media 14,6 ± 1,7 anni), trattati con sola dieta ed esercizio fisico o con metformina (con o senza insulina basale) e con indice di massa corporea (IMC) maggiore dell’85° percentile per età e sesso. Sono stati esclusi i pazienti con diabete tipo 1, con MODY, con C-peptide <0,6 ng/ml o presenza di autoanticorpi contro IA2 e GAD. Tutti i pazienti reclutati hanno assunto metformina, titolata fino alla massima dose tollerata (massimo 2000 mg/die) e la dose di liraglutide è stata titolata settimanalmente per 3 settimane, partendo da 0,6 mg/die fino a un massimo di 1,8 mg/die (raggiunta dal 55,7% dei pazienti nel gruppo liraglutide), in base ai valori di glicemia a digiuno (FPG, fasting plasma glucose, target 110 mg/dl) o alla comparsa di eventuali effetti avversi gastrointestinali.
Endpoint primario di efficacia era la riduzione di HbA1c, endpoint secondari la riduzione della FPG, dell’IMC z score (che indica il numero di deviazioni standard dalla media per età e sesso) e la percentuale di pazienti che raggiungevano HbA1c <7%; altri endpoint secondari includevano le modifiche ponderali, dell’assetto lipidico e della pressione arteriosa.
Dopo 26 settimane di trattamento l’HbA1cmedia si è ridotta di 0,64 punti percentuale nel gruppo liraglutide, aumentando di 0,42 punti percentuale nel gruppo placebo, con una differenza stimata legata al trattamento di -1,06 punti percentuale (IC 95%, da -1,65 a -0,46, p <0,001). La differenza arrivava a -1,30 punti percentuale alla 52a settimana. Nel gruppo liraglutide vi era anche una riduzione significativa della FPG alla settimana 26 e alla settimana 52 (p <0,002) e un maggior numero di pazienti raggiungevano il target di HbA1c <7% (63,7 vs. 36,5%, p <0,001). Non vi erano, invece, differenze significative nei valori di IMC z score; il peso corporeo diminuiva in entrambi i gruppi alla settimana 26, ma il calo ponderale era mantenuto alla settimana 52 solo nel gruppo liraglutide. Nessuna differenza significativa emergeva in termini di riduzione della pressione arteriosa, con un miglioramento significativo dell’assetto lipidico (colesterolo VLDL e trigliceridi) nel gruppo liraglutide alla settimana 26, con la significatività che si perdeva alla settimana 52.
Per quanto riguarda gli endpoint di sicurezza, non vi era differenza nella percentuale di pazienti con eventi avversi nei due gruppi, ma il tasso di eventi avversi/anno era maggiore nel gruppo liraglutide, essenzialmente per una più alta incidenza di disturbi gastrointestinali (prevalentemente nausea) nelle prime 8 settimane di trattamento. L’incidenza di ipoglicemia era maggiore nel gruppo liraglutide (il 22,7% dei pazienti utilizzava insulina basale), senza episodi gravi. I livelli di lipasi erano più alti nel gruppo liraglutide, sia alla settimana 26 che alla settimana 52, senza differenze significative nei livelli di amilasi.
Gli autori concludono che la terapia con liraglutide si è rivelata superiore al placebo in termini di riduzione di HbA1c e di FPG e di raggiungimento del target di HbA1c <7% nella popolazione di bambini e adolescenti in esame, con inversione del trend di incremento dei livelli di HbA1c osservato nel gruppo di controllo, al prezzo di un’aumentata incidenza di disturbi gastrointestinali, anche se transitori e di entità lieve/moderata. Un risultato inatteso è stato la mancanza di differenza significativa fra i gruppi in termini di IMC z score e calo ponderale alla settimana 26, ma ciò potrebbe essere spiegato dall’età dei pazienti, con una parte di essi ancora in accrescimento, nonché dal fatto che solo la metà circa dei pazienti trattati ha assunto il farmaco alla dose piena, il che rappresenta anche il principale limite dello studio.
N Engl J Med. 2019 Apr 28. [Epub ahead of print]
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