L’uso di metformina, in pazienti affetti da diabete mellito tipo 2 riduce il rischio per cancro del colonretto: risultati di uno studio di coorte e di uno studio in un modello animale
A cura di Geremia Romano per il Gruppo AMD: Diabete e Tumori
16 novembre 2015 (Gruppo ComunicAzione) – Diversi studi epidemiologici hanno dimostrato che il diabete mellito è associato ad un aumentato rischio per carcinoma del colonretto (CCR) e la metformina (uno dei farmaci più usati per la cura del diabete mellito tipo 2, da sola o in associazione con altri ipoglicemizzanti) sembra essere in grado di migliorare la prognosi di questa patologia. Poco noto, invece, è se la metformina sia in grado di ridurre il rischio di insorgenza o di recidive di lesioni precancerose (quali: adenoma e foci di cellule trasformate della mucosa del colon) del CCR. A tal riguardo sono stati recentemente pubblicati due articoli sull’uso della metformina nella prevenzione di lesioni precancerose del CCR: uno studio clinico e uno sperimentale condotto su un modello animale. Il primo è uno studio retrospettivo condotto dal Dott. A.R. Marks (California, USA)e coll. (1) in una coorte di pazienti diabetici allo scopo di valutare un possibile ruolo protettivo della metformina per rischio di recidive di adenomi del CCR in pazienti americani affetti da diabete di tipo 2; sono state selezionate (per il decennio 2000-2009) da una ampia coorte di partecipanti (288.079 persone di età compresa tra 40 e 89 anni con follow-up da 1 a 10 anni) ad una campagna di sorveglianza per adenoma del colonretto, 95.927 persone sottoposte a colonscopia, che avevano ricevuto una diagnosi di uno o più adenoma del colon – retto istologicamente confermato. Tra i soggetti selezionati, 5998 erano affetti da diabete mellito tipo 2. Allo scopo di evitare la quasi totalità dei bias di selezione, i criteri di inclusione nello studio erano molto stringenti, per tale motivo solo 2412 pazienti seguiti con colonscopia mediamente per 4,5 anni sono stati valutati per lo studio; tra di essi, 1578 non assumevano ipoglicemizzanti e, quindi, sono stati considerati gruppo di riferimento (HR = 1), mentre 834 assumevano metformina (377 in associazione con altri ipoglicemizzanti, soprattutto sulfaniluree, e 457 solo metformina). Il gruppo utilizzatore di sola metformina, rispetto al gruppo di riferimento, presentava al follow-up un più basso rischio di recidive per adenoma (HR = 0,76; IC 95%: 0,65-0,89); inoltre, la riduzione del rischio di recidiva era inversamente proporzionale alla dose totale di metformina con trend significativo (p <0,001).
Nello studio sperimentale (2) il Dott.Y. Jia (Jinan, Shandong, Cina) e coll. hanno valutato gli effetti preventivi della metformina sulla carcinogenesi del colonretto indotta dalla dimetilidrazina (DMH) e le modifiche dell’effetto Warbug (incremento della glicolisi aerobia tipica delle cellule tumorali), in un modello animale (ratti resi diabetici con un’alimentazione ricca di grassi associata a bassa dose di streptozotocina). Sono stati valutati la formazione di foci cellulari aberranti (FCA) e il numero e le dimensioni dei tumori indotti, in questi animali. Inoltre, sono stati valutati gli indici di proliferazione, l’espressione di PK e IDH e le attività enzimatiche di HK e PDH (enzimi coinvolti nell’effetto Warburg, nei tessuti del colon). I risultati hanno mostrato che il trattamento con metformina inibisce significativamente la formazione di FCA e la crescita dei tumori. Inoltre ancora, la metformina riduceva significativamente l’indice di proliferazione cellulare, modificava l’espressione e riduceva l’attività degli enzimi coinvolti nella glicolisi aerobia nelle cellule tumorali; risultati che indicano nella regolazione dell’espressione di enzimi coinvolti nel metabolismo del glucosio il possibile meccanismo d’azione della metformina sulla prevenzione del carcinoma del colonretto.
In conclusione, entrambi gli studi, sia quello clinico sia quello sperimentale, suggeriscono che la metformina è in grado di svolgere un’azione preventiva nei confronti del cancro del colon nei pazienti diabetici. Tale ipotesi, pur molto suggestiva, necessita decisamente di conferme con studi di intervento randomizzati controllati. Infatti, entrambi i lavori presentano dei limiti: il primo è uno studio retrospettivo effettuato su una coorte poco numerosa (457 pazienti assumevano solo metformina) anche se del tutto priva di bias di selezione; mentre il secondo studio, metodologicamente valido, rimane un lavoro sperimentale eseguito in un modello animale, sia pure assimilabile ma non identico a quello umano.
1) Cancer Epidemiol Biomarkers Prev2015 Sep 16. [Epub ahead of print]
2) Cancer Med.2015 Sep 17. [Epub ahead of print]
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