MicroRNA (miR-5010-5p), nuova frontiera terapeutica per la nefropatia diabetica
Punti chiave
Domanda: Nonostante i continui progressi nel trattamento del diabete, alcuni pazienti continuano a sviluppare insufficienza renale: come spiegare tale fenomeno? Quali nuovi approcci terapeutici possono essere ipotizzati?
Risultati: È già noto come esista una significativa sovraregolazione di determinate classi di microRNA esosomiali in pazienti con malattia renale diabetica, alcune di loro promuovendo la cascata infiammatoria e fibrotica, altre inibendola. Questo studio dimostra che con tecniche di trasfezione il microRNA (miR-5010-5p), sovraespresso in condizioni di glucotossicità tubulare, è possibile attenuare significativamente l’espressione di citochine proinfiammatorie indotta da alti livelli di glucosio tubulare. Ciò viene chiarito dal test reporter della luciferasi, che ha rivelato come miR-5010-5p prenda di mira direttamente e inibisca l’espressione genica di PPP2R2D (subunità regolatoria di PP2A) con conseguente diminuzione dell’espressione di citochine proinfiammatorie.
Significato: I risultati di questo lavoro mostrano come miR-5010-5p abbia un effetto protettivo sulle cellule epiteliali tubulari renali in condizioni di glucotossicità, nel contesto della nefropatia diabetica. Pertanto, in uno scenario di pazienti diabetici nefropatici con evidente tendenza alla progressione, miR-5010-5p potrebbe diventare, in futuro, un bersaglio terapeutico specifico.
A cura di Giuseppe Frazzetto
18 marzo 2024 (Gruppo ComunicAzione) – L’insufficienza renale cronica (IRC) è un problema ormai di salute pubblica che colpisce circa un decimo della popolazione mondiale. Il diabete rappresenta la causa principale di IRC ed è responsabile della relativa progressione. Recentemente, numerosi farmaci hanno mostrato effetti promettenti nella gestione della nefropatia diabetica (ND). Nonostante i nuovi approcci terapeutici, taluni pazienti continuano a progredire verso l’insufficienza renale, sottolineando la necessità di esplorare la fisiopatologia sconosciuta e sviluppare nuovi approcci terapeutici per la ND.
I microRNA (miRNA)
Sono piccoli RNA non codificanti a filamento singolo coinvolti nella regolazione dell’espressione genica attraverso meccanismi post-trascrizionali. I miRNA regolano almeno il 60% dei geni codificanti le proteine umane. Pertanto, essi stanno rapidamente emergendo come focus di ricerca sulle malattie renali. Diversi miRNA sono associati a infiammazione intrarenale e a fibrosi nella ND. Già precedentemente sono stati segnalati miRNA circolanti negli esosomi di pazienti con ND. Lo studio di Sunghee Choi (Hyonam Kidney Laboratory, Seoul, Rep. of Korea) et al., pubblicato di recente si BMJ Open Diabetes Researche & Care, identifica otto miRNA che sono sovraregolati in modo univoco nei pazienti con ND rispetto a volontari sani e a persone con diabete senza malattia renale. È stato studiato il meccanismo molecolare alla base della sovraregolazione dell’espressione di miR-5010-5p in pazienti con ND. Lo studio chiarisce come miR-5010-5p mitiga le risposte infiammatorie delle cellule epiteliali tubulari in condizioni di diabete, modulando l’espressione della subunità regolatoria B delta della proteina fosfatasi 2 (PPP2R2D).
È dimostrato che numerosi microRNA vengono alterati durante la patogenesi della ND. In generale, i microRNA sovraregolati nella ND sono associati a un aumento di fibrosi e di risposte infiammatorie nei reni, mentre i microRNA sottoregolati hanno un effetto protettivo nei reni. Tuttavia, miR-5010-5p era uno dei microRNA sovraregolati nella ND ma mostrava un effetto protettivo, insieme a un altro microRNA – il Let-7c – che ha mostrato un effetto benefico attenuando la fibrosi nel rene attraverso la via del fattore di crescita trasformante-β. Tali aumentati livelli di miRNA potrebbero contrastare l’aumento della fibrosi renale e dell’infiammazione nella ND, rendendoli promettenti bersagli terapeutici per il trattamento della ND.
PP2A
Si tratta di una classe importante di fosfatasi proteica serina/treonina costituita da tre subunità: A (subunità scaffolding), B (subunità regolatoria) e C (subunità catalitica). PPP2R2D è una subunità regolatoria di PP2A che modula l’attività della fosfatasi della subunità catalitica di PP2A. Il ruolo di PP2A nel diabete è complesso e sono stati riportati risultati contraddittori. Studi precedenti hanno riportato che l’attività di PP2A è aumentata in condizioni gluco- o lipotossiche in vari tipi di cellule, inclusi epatociti, cardiomiociti, cellule muscolari, cellule endoteliali retiniche e cellule β pancreatiche.
Lo studio di Choi studio et al. chiarisce che PPP2R2D è espressa nelle cellule epiteliali tubulari prossimali umane, osservando che l’elevato aumento indotto dal glucosio nell’espressione di PPP2R2D e nell’attività di PP2A era attenuato da miR-5010-5p. Lo studio dimostra che l’espressione di AMPK da parte di miR-5010-5p potrebbe aver comportato una diminuzione dell’espressione di citochine proinfiammatorie.
Conclusioni
In conclusione, i risultati dimostrano che miR-5010-5p esercita effetti antinfiammatori sulle cellule HK-2 stimolate ad alto contenuto di glucosio. miR-5010-5p inibisce direttamente l’espressione di PPP2R2D e riduce l’attività della fosfatasi di PP2A, con conseguente aumento della fosforilazione di AMPK. Ciò si traduce in una riduzione dei livelli di citochine proinfiammatorie da parte di miR-5010-5p. Tuttavia, poiché l’aumentata espressione di miR-5010-5p non ha origine nelle cellule HK-2, sono necessari ulteriori studi per identificare il potenziale crosstalk mediato dai miRNA fra i tessuti nella patogenesi della ND.
BMJ Open Diabetes Res Care 2024;12(2):e003784
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