PCSK9i e siRNA: dalla prevenzione dell’aterosclerosi alla prevenzione del diabete?
Punti chiave
Domanda: I farmaci PCSK9i e siRNA aumentano il rischio di sviluppare diabete tipo 2, se paragonati ad altre terapie ipolipemizzanti?
Risultati: Una prima analisi di confronto tra PCSK9i/siRNA e terapie tradizionali ha confrontato un’ampia coorte di adulti con dislipidemia, ma senza precedente diagnosi di diabete tipo 2, con controlli trattati con statine, ezetimibe o fenofibrati. L’osservazione retrospettiva, condotta su un arco temporale di un decennio, ha constatato un rischio inferiore rispettivamente del 18% (HR 0,82; IC 95% da 0,76 a 0,87), 8% (HR 0,92, IC 95% da 0,87 a 0,98) e 48% (HR 0,52, IC 95% da 0,49 a 0,54), a prescindere dallo stato di prediabete, dalle terapie diabetogene concomitanti, sebbene le indicazioni cliniche e altre possibili covariate non misurabili possano limitare la robustezza dell’analisi.
Significato: I farmaci biologici per il trattamento dell’ipercolesterolemia, solitamente utilizzati in pazienti a rischio cardiovascolare aumentato, non sono stati associati a una maggiore incidenza di diabete tipo 2, ma anzi suggeriscono un effetto protettivo a lungo termine sul profilo glicometabolico.
30 giugno 2026 (Gruppo ComunicAzione) – A cura di Marina Valenzano
CHE COSA SI SA GIÀ? Sebbene le statine rimangano la pietra miliare del trattamento ipolipemizzante per la prevenzione della progressione dell’aterosclerosi e degli eventi cardiovascolari, il loro effetto diabetogeno può suggerire cautela nei soggetti che già presentano sindrome metabolica o un quadro di prediabete. Gli inibitori della proteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9i) riducono efficacemente i valori di colesterolo LDL attraverso un meccanismo differente e sono utilizzati per i pazienti che non tollerano le statine o che non riescono a raggiungere gli obiettivi terapeutici nonostante la loro assunzione. I trial clinici registrativi dei PCSK9i, tuttavia, non erano disegnati per poter valutare anche l’impatto metabolico a lungo termine di tali potenti farmaci.
QUALI SONO LE NUOVE EVIDENZE? È stata condotta un’analisi retrospettiva su larga scala per confrontare il rischio di diabete tipo 2 (DT2) incidente nei soggetti trattati con PCSK9i (inclusi gli agenti basati sul RNA interferente breve o siRNA) rispetto a coloro che hanno ricevuto altre terapie ipolipemizzanti.
I dati sono stati estratti dal database globale TriNetX Global Collaborative Network che include informazioni cliniche anonimizzate, provenienti da 150 centri internazionali. Nel decennio gennaio 2015 – dicembre2024 una coorte di adulti con dislipidemia, ma senza precedente diagnosi di DT2, ha ricevuto un trattamento con PCSK9i/siRNA. Tali soggetti sono stati confrontati con una coorte numericamente identica trattata con statine (18.632), una con ezetimibe (22.246) e una con fenofibrati (26.359), dopo aver reso le popolazioni statisticamente confrontabili mediante propensity score matching.
In sintesi, l’utilizzo di PCSK9i è stato associato a un rischio inferiore di sviluppare DT2:
- rispetto alla terapia con statine (HR 0,82; IC 95% da 0,76 a 0,87),
- a quella con ezetimibe (HR 0,92, IC 95% da 0,87 a 0,98)
- e nettamente inferiore rispetto al trattamento con fenofibrato (HR 0,52, IC 95% da 0,49 a 0,54).
Al contrario, non sono state rilevate differenze significative all’interno del braccio che ha ricevuto PCSK9i o siRNA, relativamente al meccanismo d’azione dei farmaci, suggerendo un effetto di classe.
Inoltre, l’impatto dei PCSK9i/siRNA è stato equiparabile nei soggetti inizialmente normoglicemici o con prediabete e non è stato modificato dalla cosomministrazione di altri farmaci diabetogeni (come i corticosteroidi).
L’effetto, apparentemente “protettivo” dei PCSK9i/siRNA potrebbe risiedere nell’azione mirata alla PCSK9 circolante, lasciando inalterata la funzione della proteina tissutale che è presente anche nel pancreas dove regola l’ingresso di colesterolo LDL nelle cellule b e quindi l’esposizione alla lipotossicità.
LUCI E OMBRE DELLA PUBBLICAZIONE. Lo studio esamina longitudinalmente un’ampia casistica, nell’ambito della real world evidence, e considera diversi comparatori simultaneamente.
Nonostante i principali fattori confondenti siano stati bilanciati, vi è comunque un rischio residuo di bias, specialmente per quanto riguarda l’indicazione a ricevere uno dei diversi trattamenti in esame o la rimborsabilità che può condizionarne l’adozione. Pazienti già colpiti da eventi cardiovascolari potrebbero essere stati sottoposti a un controllo intensivo dei fattori di rischio metabolici, prevenendo così anche l’insorgenza di DT2. La preferenza per ezetimibe o fenofibrati potrebbe invece sottendere altre comorbilità con profilo metabolico sfavorevole (come ipertrigliceridemia, pancreatite, epatopatia o nefropatia avanzate).
CONCLUSIONI E SPUNTI PER LA PRATICA CLINICA. L’utilizzo di PCSK9i/siRNA, necessario nei soggetti a rischio cardiovascolare aumentato che non raggiungono gli obiettivi terapeutici di colesterolo LDL con le terapie tradizionali, non si associa a un aumentato rischio di sviluppare DT2, né nei soggetti normoglicemici, né in caso di prediabete. L’osservazione deriva da un impiego decennale dei farmaci biologici e può rassicurare i clinici e i pazienti che ne fanno uso continuativo nel perseguire target lipemici stringenti.
LEGGI E SCARICA L’ARTICOLO ORIGINALE: Diabetes Metab Res Rev 2026 Jul;42(5):e70188
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